圍術期輸血對炎症反應、免疫抑制、腫瘤複發的影響

目前越來越多的研究關注到圍術期麻醉管理策略對腫瘤殘留病灶的播散和轉移的影響。圍術期用血量超過臨床科室全部用血量的66%，長時間複雜腫瘤手術經常需要輸血。輸血在改善氧供，維持臟器灌注的同時，是否會對患者免疫功能，乃至其長期轉歸產生影響呢？

2016年《Cancer Growth And Metastasis》雜誌刊登了題為《Impact of Transfusion on Cancer Growth and Outcome》的文章，針對腫瘤患者輸血的風險與獲益，輸血影響腫瘤患者預後的潛在機制，輸血與腫瘤複發的臨床研究做了較好的綜述，筆者結合相關文獻，簡要介紹下該方面的最新進展。

一

輸血給細胞帶來的炎症反應與免疫調節

1

輸血與免疫抑制

輸血會導致炎症反應和免疫抑制，這被稱為輸血相關的免疫調節（TRIM，transfusion-related immune modulation）。Kirkley提出TRIM包括抗原特異性反應與抗原非特異性反應。抗原特異性反應通過調節B細胞和T細胞對人類白細胞抗原（HLA）產生耐受，或增加抗獨特性抗體的產生來完成。抗原非特異性反應是通過降低巨噬細胞功能，降低CD4/CD8比例，降低NK細胞活力，削弱免疫監視，促進腫瘤細胞的增殖和播散。（圖1）

圖1：輸血相關的免疫調節TRIM圖示

2

輸注血小板與免疫調節

腫瘤與血小板之間的作用是相互及雙向的。腫瘤可以通過P-選擇素受體活化自身或輸注的血小板，使其產生微粒（Microparticles），活化的血小板被趨化到腫瘤周圍釋放出血管內皮生長因子（VEGF），血小板衍生生長因子（PDGF），轉化生長因子β（TGFβ），促進腫瘤的生長和增殖。通過P-選擇素受體，血小板可以幫助腫瘤細胞向血管內滲透，遷移，以及由血管內向血管外滲透，從而轉移到遠處。活化的血小板及血小板來源的微粒還能觸發了腫瘤患者的高凝狀態。（圖2）

圖2：腫瘤活化血小板產生微粒，介導促腫瘤的生長因子的產生，發揮免疫調節作用

3

輸注新鮮冰凍血漿與免疫調節

血漿中富含微粒，70-90%微粒來自血小板。輸注血漿後微粒會像脂質體一樣帶著各種生長因子進入到不同的組織，參與內皮修復和組織再生。在腫瘤微環境中，它能促進血管生成，腫瘤生長和轉移。微粒介導的血管內皮生長因子（VEGF）還能參與淋巴管生成，與腫瘤轉移到前哨淋巴結有緊密聯繫。微粒還能使巨噬細胞向M2方向進行極化（活化的M2有促腫瘤作用），抑制NK細胞和T細胞的功能，發揮免疫抑制作用。（圖3）

圖3：輸注血漿後其富含的微粒和細胞因子對腫瘤的生長發揮直接和間接作用

輸注異體血（紅細胞、血小板濃縮液、新鮮冰凍血漿）都會給細胞帶來炎症壓力。這種炎症的強弱程度與庫存血庫存時間成正比。許多生物因子都會直接或間接地影響細胞的免疫功能（如NK細胞的活力，其控制著局部腫瘤的生長，阻止其向遠處轉移）。另外，輸血引起的非免疫原性的機制（如低氧誘導的信號通路）也在促進腫瘤轉移的微環境中扮演著重要的角色。

二

輸血與腫瘤進展的臨床研究

結腸癌是最早用來研究輸血與腫瘤患者長期預後的腫瘤。對結直腸癌患者來說，圍術期紅細胞輸注與術後腫瘤複發相關，在大量輸血時更加明顯。除此以外，圍術期輸血與腫瘤患者不良預後在胰腺癌、前列腺癌、肝癌、食管癌、胃癌也陸續得到證實。然而，也有一些研究結果相反，如圍術期輸血與前列腺癌根治術，乳腺癌重建術後患者預後的關係，這些研究並未證實輸血與腫瘤複發的聯繫。

相對同種異體輸血來說，自體血回輸是否對腫瘤的複發有影響，目前的研究還不是很清楚。術前採集自體血，術中回輸給肝癌患者，看似是安全的，但是證據還是很有限。有一項小型的回顧性研究提示，與同種異體血輸注相比，術後長期無瘤生存期在輸自體血的患者中更長。術中血液回收技術常用於大手術及拒絕同種異體血輸注的患者。腫瘤手術血液回收技術是否會造成腫瘤細胞的再輸入一直是人們擔心的理由，這也是臨床上未能開展的理由之一。雖然一項研究提示腫瘤患者的自體血經過過濾後並未檢測到腫瘤細胞的標誌物。但目前尚沒有圍術期自體血回輸能改善腫瘤患者術後複發的明確結論。

三

總結與展望

圍術期輸注血製品給機體的炎症微環境帶來很大的改變。從炎症-免疫調節的角度而言，輸注庫存血比輸注新鮮血製品更有害。雖然輸血對患者的免疫功能有抑制作用，但從臨床研究來看這個現象被沒有被完全證實。因此，輸紅細胞、血小板濃縮液、新鮮冰凍血漿是否會增加腫瘤患者術後複發，還沒有確鑿的證據。最理想的做法是建立患者個體化的輸血管理方案：1）評估患者有無複發的高危因素，若有，優化其紅細胞總量和功能。2）通過節約用血的外科技術、保溫、術中自體血回輸、控制血流動力學等方法來減少圍術期血液丟失。3）採用患者個體化的輸血指征來決定是否需要輸血。

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