專訪崔久嵬教授——淺談腫瘤微環境與免疫治療

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腫瘤免疫治療是腫瘤治療領域的熱點，免疫治療興起，得益於近年來腫瘤微環境（TME）研究的深入，從免疫治療與腫瘤細胞和腫瘤微環境的相互作用入手，在這些相互作用下，腫瘤微環境在抑制或增強免疫應答中均發揮著重要的作用，這不僅是剖析作用機制的關鍵，也為改善目前免疫治療的療效提供了新的方法。

在近日舉辦的安諾優達專家會後，轉化醫學網有幸邀請到了吉林大學第一醫院腫瘤科主任崔久嵬教授，與我們共同探討幾個關於腫瘤微環境與免疫治療的問題。

轉化醫學網：什麼是腫瘤微環境？有哪些相關的調控因子？

崔教授：腫瘤微環境是腫瘤細胞賴以生存和發展的複雜環境，腫瘤微環境由細胞成分和非細胞成分組成。其中細胞成分包括腫瘤細胞本身、炎症細胞、免疫細胞、間充質幹細胞、內皮細胞、以及與腫瘤相關的成纖維細胞等；非細胞成分主要包括細胞因子，趨化因子等，共同構成了複雜的腫瘤微環境。細胞成分和非細胞成分共同為腫瘤生長起到支撐的作用。

而相關調控因子作用的發揮主要依託於涉及到的幾個相關信號傳導通路，比如與炎症相關的NF-κB通路，可以通過活化NF-κB相關通路而誘導炎症因子的表達。再比如與腫瘤微環境相關的低氧誘導因子HIF-1α，能通過誘導VEGF的表達增加，以及激活其它氧調節基因，在腫瘤適應低氧環境及腫瘤血管新生方面發揮重要的作用。另外越來越受重視的調節因子STAT3信號通路，參與細胞的增殖、分化、凋亡以及免疫調節等許多重要的生物學過程。這些通路在不同的細胞中表達，它們來溝通腫瘤細胞與腫瘤微環境之間的相互關係，在調控中起到關鍵作用。

轉化醫學網：腫瘤微環境怎樣促進腫瘤生長？

崔教授：腫瘤微環境成分非常複雜，每種成分都會對腫瘤細胞增殖、轉移、耐葯等起到不同促進作用。例如：腫瘤微環境中存在很多炎症細胞，這些炎症細胞大多都是非特異性的免疫細胞，包括中性粒細胞，及骨髓來源的抑制性細胞，它們會抑制腫瘤微環境中的正向免疫功能，從而使正常免疫細胞不能攻擊腫瘤細胞，促進腫瘤的生長。

轉化醫學網：腫瘤微環境和免疫治療的關係是什麼？可以通過什麼方式來進行影響？

崔教授：腫瘤免疫治療近幾年進入了一個新的高潮，成為了焦點。主要得益於腫瘤微環境調控中特別重要的免疫檢查點分子的發現，相應免疫檢查點抑制劑PD-1/PD-L1單克隆抗體的應用，它改變了人們常規治療方式和理念。常規治療的目標是針對腫瘤本身，但腫瘤生活在豐富而複雜的腫瘤微環境當中，如果不阻斷腫瘤微環境，直接針對腫瘤本身，則不利於治療手段的實施，所以免疫治療就是基於腫瘤微環境而採取的一種方法，它使腫瘤微環境中免疫抑制的情況扭轉，打破免疫抑制，恢復免疫攻擊的能力。免疫治療的興起和成功說明了針對腫瘤微環境的治療是一個很好的方向及靶點，並且這個靶點通過聯合治療對攻克腫瘤本身是一個重要的方向。

而腫瘤微環境是如何影響免疫治療的呢？免疫治療利用機體免疫系統攻擊腫瘤，其中免疫細胞是在腫瘤微環境中殺滅腫瘤。我們知道腫瘤微環境是免疫正向負向功能相交匯的地方，並趨向免疫抑制，因此過去常規是正向提高免疫功能，用細胞因子、過繼免疫治療等手段，但效果都不盡然，因為腫瘤微環境外周有很多膠原阻止細胞因子、細胞等進入到腫瘤區域內，即使進入到腫瘤區域內，腫瘤微環境中依然有很多抑制因子，來抑制調節功能的發揮，所以目前免疫治療的發展，人們更加關注對腫瘤微環境的調節，因為它影響了腫瘤免疫治療的發揮。

轉化醫學網：免疫治療相關的biomarker研究結果不斷發布，對此您怎麼看？

崔教授：免疫治療Biomarker的研究一直是人們的夢想，因為強調精準治療，必須有相應的Biomarker為指導。在免疫治療中，隨著PD-1單克隆抗體成功的應用，人們逐漸認識並去尋找新的Biomarker，Biomarker的研究一直在路上。

最初研究集中於PD-L1在腫瘤細胞和腫瘤細胞周圍免疫細胞中的表達，人們認為其表達量越高，效果越好，在臨床中確實也顯示出這樣的趨勢，但是還不能認準它是唯一的精準的Biomarker來指導免疫治療，因為一些表達陰性的患者，也受益於PD-1/PD-L1單克隆抗體的治療。

而目前腫瘤突變負荷（TMB）是探索研究的新熱點Biomarker，腫瘤是基因突變積累到一定程度所引起的疾病，隨著二代測序技術（NGS）的興起，促使人們能夠發現更多異常的基因突變，從而來衡量突變的負荷。腫瘤突變負荷越高，腫瘤表達的新抗原可能越多，被免疫系統識別的可能性也就越大，激起更強烈的機體免疫應答反應，所以TMB是目前研究的熱點。

另外，還有以微衛星不穩定性（MSI）和DNA 錯配修復功能缺陷（dMMR）為新biomarker突破口。在癌症病人中，往往伴隨著高頻率的微衛星不穩定。導致病人微衛星序列不穩定的最主要因素，是由於DNA錯配修復系統中一個或者多個蛋白組分的缺失，造成DNA錯配修復體系缺失，就不能修復DNA的損傷，從而導致一些突變發生。所以今年FDA剛批准了一個PD-1單克隆抗體藥物：Keytruda，這個單抗主要就是針對微衛星高不穩定或者是錯配基因修復缺失的患者進行治療，實現異病同治，這是在使用標準Biomarker來指導免疫治療過程中所取得的較大進步。

最後還包括T細胞表達譜變化的研究，因為理論上認為治療後T細胞表達某一個克隆的增殖，表達譜越廣泛，就能夠反映出藥物激活了機體的免疫功能，而產生相應的免疫應答反應，這也是目前關於Biomarker研究的熱點問題。

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