該研究將促進炎症和疼痛藥物研發！《自然》作為重點文章予以推介

短短8個多月時間，人源大麻素受體「陰陽雙面」均獲解析。

大麻素受體是人體中樞神經系統表達量最高的G蛋白偶聯受體（GPCR）之一，它對人的精神和情緒調節至關重要。上海科技大學iHuman研究所團隊近日成功解析了人源大麻素受體與激動劑複合物的三維精細結構，揭示了大麻素受體在激動劑調控下的結構特徵和激活機制，對於炎症、疼痛和多發性硬化症的藥物研發具有重要的指導意義。北京時間今天（7月6日）凌晨，國際頂尖學術期刊《自然》發表了這項重大突破成果，並作為重點文章予以推介。

短短8個多月時間，人源大麻素受體「陰陽雙面」均獲解析。去年10月，該研究團隊率先在《細胞》上發表了人源大麻素受體與拮抗劑小分子複合物的高解析度三維結構，對肥胖以及肥胖引起的代謝類疾病，肝纖維化及尼古丁成癮等疾病的藥物設計，具有極大的促進作用。

為藥物設計提供了新思路

在細胞表面存在著一種蛋白質，也就是GPCR，是人體內最大的細胞膜表面受體家族。它們充當了「信號兵」，負責80%的跨細胞膜信號的接收和轉導。GPCR也是藥物研發領域的「寵兒」，目前有近40%的上市藥物以GPCR為作用靶點。配體的性質決定了GPCR的狀態：起激活作用的配體（激動劑）使受體活化，而起抑制作用的配體（拮抗劑）則抑制受體活性的發揮，受體與這兩類配體結合後呈現的三維結構可以說是這個受體的「陰陽雙面」。針對不同的GPCR，激動劑或拮抗劑配體具有不同的藥物開發價值。

大麻作為藥物使用已有幾千年歷史，但長期以來，人們對於其主要有效成分人源大麻素受體到底長什麼樣子不甚清楚，因此以其為靶點的新葯研發項目均因嚴重的副作用而終止。在過去10多年中，國際上眾多科研機構嘗試解析這一結構均以失敗告終，人們甚至懷疑，用目前的研究方法根本就解不出人源大麻素受體的結構。

去年10月，上科大聯合科研團隊成功解析了大麻素受體與小分子拮抗劑複合物的精細晶體結構，但對於大麻里的主要精神類成分四氫大麻酚THC，如何與大麻素受體相互作用以及受體的活化機制等尚不清楚。於是，聯合研究團隊又馬不停蹄開始了對大麻素受體與激動劑複合物的三維結構的探尋。

目前全世界已解析的GPCR三維結構中大部分是與拮抗劑配體的複合物，與激動劑結合的活化狀態的GPCR構象非常活躍且不穩定，因此解析難度相對較大。iHuman研究團隊與美國東北大學的Makriyannis實驗室合作，成功解析了大麻素受體與兩種新型激動劑小分子的三維精細結構。研究發現，這與之前解析的大麻素受體拮抗劑小分子複合物結構相比，發生了很大的構象變化，其中結合口袋體積發生了53%的變化，受體的整體結構變化是在以往解析的GPCR結構中變化最大的。這些結構特徵也從分子水平解釋了為什麼大麻素受體可以與多種不同類型的配體相互作用，參與和調控人體中多種非常重要的生理活動，同時也為今後針對GPCR的藥物設計提供了新的思路。

圖1：CB1與激動劑複合物的三維結構（a）；激動劑與拮抗劑小分子結合方式及結合口袋比較（b-d, 藍色: 與拮抗劑AM6538結合的受體；橙色: 與激動劑AM11542結合的受體）

已啟動多個藥物研發項目

「看清了這個受體的『陰陽雙面』，不僅對於內源性大麻素系統的功能機制研究極其重要，對炎症、疼痛和多發性硬化症等藥物研發也有著重要的指導意義。這對於製藥者來說大大拓寬了視野，我們很高興能取得這個歷史性突破。」iHuman研究所副所長劉志傑教授說。

這是繼今年5月張江GPCR研究集群的多項重大科研成果集中亮相後，上海科技大學iHuman研究所取得的又一項重大突破。據悉，iHuman研究所與上科大免疫化學研究所等單位合作，已啟動了多個針對重要疾病相關GPCR的藥物研發項目。「iHuman研究所的願景就是通過對人體細胞信號轉導的基礎和轉化研究，發現治療疾病的創新藥物從而促進人類健康；同時通過高水平的科技創新，培養新一代的科技創業者。」劉志傑說。

題圖來源：視覺中國 圖片編輯：邵競

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