丁美萍、周列民教授專訪：癲癇的個體化治療及腦電圖的應用

最新 07-08

醫脈通導讀

腦電圖是癲癇診斷和鑒別中最重要的一項檢查工具，儘管高解析度的解剖和功能影像學在不斷的發展，但腦電圖始終是其他檢測方法所不可替代的，已經成為診斷癲癇的金標準。在「聚精匯神·非常論道」賽諾菲中國神經精神疾病高峰會的癲癇分會場上，業內專家針對癲癇患者的診斷和個體化治療展開了講解。

會上，浙江大學醫學院附屬第二醫院丁美萍教授作為癲癇分會場主席主持進行了下半場會議，來自中山大學附屬第一醫院的周列民教授則帶來題為「癲癇患者的個體化治療」的精彩報告。

浙江大學醫學院附屬第二醫院丁美萍教授

中山大學附屬第一醫院周列民教授

周列民教授：癲癇患者的個體化治療

一、癲癇治療的個體化治療原則

癲癇是一種多因素導致的、臨床表現複雜的慢性腦功能障礙疾病，所以臨床處理中既要強調遵循治療原則，又要充分考慮個體性差異，即有原則的個體化的治療。

1.癲癇處理的基本原則

2.選用AEDs需綜合考慮的因素

3.NICE2012的癲癇藥物治療建議

二、發作類型和綜合征是個體化治療的選葯基本原則

1.個體化治療的選葯原則之一：根據發作類型選葯

2.個體化治療的選葯原則之二：根據癲癇綜合徵選葯

三、個體化治療的其他應考慮的因素

除了根據發作類型、綜合徵選葯，並排除患者及其家屬的治療意願和經濟因素，癲癇個體化治療的藥物選擇還應考慮以下幾個重點因素：特殊人群、共患病、藥物相互作用及不良反應。

1.個體化治療的特殊人群：兒童

·按公斤體重計算每日給藥量

·在血葯濃度檢測下根據臨床療效調整劑量

·監測不良反應

·兒童首次發作後是否開始抗癲癇葯治療需要考慮癲癇的病因、發作類型、癲癇綜合征等

·考慮藥物對認知功能的影響

·有些兒童期特殊的癲癇性腦病除AEDs治療外，可選用腎上腺皮質激素、生酮飲食等特殊治療方法

·對於患線粒體病和有機酸血症合并癲癇的患兒，丙戊酸易引起肝損害，盡量不選用；對診斷為Alpers病合并癲癇的患兒應禁用丙戊酸，因丙戊酸可引起本病患者肝功能衰竭。

2.個體化治療的特殊人群：女性

·丙戊酸可能增加內分泌紊亂和PCOS的幾率，應慎用。

·關注藥物對容貌的影響

·患者特殊的生理特點，治療措施應該充分考慮到生殖、妊娠及分娩等多方面情況。盡量避免使用可能影響生育功能的藥物。

·孕前諮詢：告知患者癲癇發作及AEDs對妊娠及胎兒風險。某些AEDs可能致畸，有可能對癲癇女性後代智力發育有影響。

·妊娠期和分娩時均應由產科和癲癇專科醫生共同診療。

·對於絕大多數服用AEDs的女性而言哺乳是相對安全的，應當鼓勵母乳餵養；但應注意嬰兒的不良反應。

3.個體化治療的特殊人群：老人

·應儘可能緩慢加量、維持較低的有效治療劑量，加強必要的血濃度監測。

·系統性考慮患者服用的非AEDs與AEDs的相互作用以及多種AEDs聯合應用之間的相互作用。

·儘可能避免使用有肝酶誘導作用的AEDs，並可補充維生素D和鈣劑。

4.個體化治療應注意防治癲癇常見共患病

·共患病（Comorbidity）是指患者同時患有非因果關聯的兩種及兩種以上疾病，分別達到各自疾病的診斷標準。共患病的共同患病率高於一般人群，提示兩種疾病可能存在共同的病因病理機制。

·癲癇患者共患其他疾病常見，包括神經系統疾病、精神疾病及軀體疾病。

5.個體化治療需關注藥物相互作用：了解作用機制是了解藥物之間相互作用的基礎

6.抗癲癇藥物的常見不良反應

所有的AEDs都可能產生不良反應，其嚴重程度在不同個體有很大差異。AEDs的不良反應是導致治療失敗的另一個主要原因。大部分不良反應是輕微的，但也有少數會危及生命。

四、應用血葯濃度檢測和遺傳藥理學進行個體化治療

1.個體化治療與治療藥物濃度監測的應用

·治療個體化：調整血葯濃度至個體治療濃度範圍

·確定方法：在患者經過較長時間治療並觀察，明確已穩定在最佳狀態時，在兩個不同時間監測穩態時血葯濃度。

·個體化治療可通過抗癲癇藥物的治療藥物監測（TDM）實現

2.ILAE推薦的監測抗癲癇藥物血清濃度的通常時機

1.在初始治療或調整劑量後，當臨床醫生決定針對該病人預選靶濃度時；

2.一旦達到預期的臨床反應，建立「個體治療範圍」時；

3.為幫助臨床醫生確定劑量增加的幅度，特別是抗癲癇藥物的葯代動力學呈現劑量依賴性時（最值得注意的是苯妥英）；

4.當有疑似AED劑量相關的毒性的跡象或癥狀時，或當臨床難以評估毒性時（例如，幼兒或精神殘疾患者）；

5.劑量足夠時仍然癲癇發作持續時；

6.存在與年齡有關的因素、懷孕、相關疾病、或藥物-藥物相互作用時發生疑似葯代動力學的改變時。

7.更改藥物配方時評估對AED穩態濃度的改變；

8.臨床反應發生意外變化時；

9.懷疑患者的依從性差時。

總結

癲癇的治療既應遵循原則，又需充分考慮個體差異。

根據發作類型和綜合征分類選擇藥物是癲癇治療的基本原則。

特殊人群的需求、癲癇的共患病、藥物的相互作用和不良反應均是個體化治療中需要考慮的因素。

治療藥物監測，有助於提高療效，減少不良反應；遺傳藥理學和藥物基因組學為個體化治療提供了新的手段。

丁美萍、周列民教授採訪

會議期間，醫脈通就腦電圖在癲癇診治中的應用採訪了丁美萍教授和周列民教授。

丁美萍教授採訪

醫脈通：腦電圖在指導患者的治療與停葯，以及預測患者預後方面，都有哪些幫助？

丁美萍：腦電圖在癲癇的診斷和治療中都是很重要的，24小時長程視頻腦電檢測診斷率已提高到接近90%以上的水平。尤其是對那些不典型發作或類似發作的疾病，腦電圖可以幫助鑒別診斷。此外，腦電圖對癲癇患者的選葯與停葯也有一定的參考意義，因為其有助於發作類型和綜合征的診斷，我們現在的癲癇選葯很大一部分根據病人的發作類型和綜合征，而腦電圖有一些特徵性。第二，治療一段時間我們會減葯、停葯，根據病人情況可能會在兩年、五年或者更長時間準備減葯或者停葯，這時需要看一下腦電圖，如果腦電圖有明顯的放電，減葯肯定要延遲。

此外，有些病人，特別是小孩子，可能會說沒有發作，但腦電圖可能有明顯的異常，這時我們需要通過反覆詢問病史，並與家長溝通看病人到底有沒有發作。當然有些病人的腦電圖異常可能不一定是癲癇，我們要結合孩子的癥狀。

醫脈通：請您談談腦電圖出現癇樣放電與癲癇診斷之間的關係？

丁美萍：即使在正常兒童中也1%～2%可能出現癇樣放電，但沒有任何臨床發作，那我們是不能針對癲癇的，因為癲癇的病生理機制就有異常放電，所以我們很容易在腦電圖上發現放電，有利於我們的診斷和治療，但不是說100%。我們現在一般做的是頭皮腦電圖，不一定都能引出來，所以我們要延長時間，24小時或者更長時間，有利於檢查。一般我們常規的腦電圖只有半個小時，所以現在我們延長其時間，或者是睡眠剝奪，或者是利用光刺激誘發它的發作，有利於診斷。

醫脈通：對於長程腦電圖檢測，臨床應用中有哪些值得注意的地方？

丁美萍：長程腦電圖現在有幾種，一種是我們帶在身邊回家做24小時，因為有些病人可能自己活動，或者有回家的，不過我們還是要注意病人長時期的24小時的生活對腦電波有沒有影響，有利於診斷。還有一種長程腦電圖是睡在病房的，與視頻一起，這樣正確率更高，我們更能看的清楚，就是人的發作和他的腦電圖合在一起。

癲癇的鑒別診斷還是很重要的，病人說發作，不一定都是癲癇，不管是全面性還是部分性發作，我們鑒別診斷也是需要長程腦電圖，特別是視頻腦電圖其心電也是一起的，所以可以用於鑒別診斷。所以有條件的病人最好都能做個長程腦電圖，首次診斷的時候都能做有利於診斷、鑒別診斷和藥物的選擇。

周列民教授採訪

醫脈通：腦電圖在癲癇全程管理中的意義和作用？

周列民：首先，儘管我們影像技術的發展，但在癲癇這個領域腦電圖是不可替代的，他對於癲癇的診斷可以說是個金標準。

第二，其對於癲癇起源灶的診斷也是不可替代的，隨著我們計算機技術的運用，電極的發展，對信號放大作用的發展，腦電圖顯得越來越重要了。這種發展的結果不單單是診斷，甚至會影響我們的治療，影響到病人的預後。

第三，通過腦電圖也可以觀察整個病人的一些模糊的或者不確定的生活現象與腦電圖之間的區別，例如成年人睡眠障礙，這當中很容易會產生一種在臨床表現上難以區分的現象，通過腦電圖和睡眠監測可以使我們明確的診斷，究竟是癲癇發作還是睡眠紊亂，特別是額葉癲癇和呼吸暫停綜合症，我們睡行症和顳葉癲癇的這種夢境狀態，這些對癲癇的診療都非常重要。

第四，腦電圖在藥物治療方面也有一定的意義，例如癲癇患者看似沒有發作，但病人的學習能力一直下降，這種情況下我們就會發現這樣的孩子會在晚上會出現一個持續的放電現象。持續的放電將會影響腦的正常功能，所以這時我們通過這種腦電圖檢查，可以明確病人為什麼會出現這種問題的下降，因此，腦電圖確確實實在癲癇的診斷、治療，乃至癲癇病人的管理方面是不可替代的。

醫脈通：治療目標是僅僅癥狀控制還是癥狀控制同時腦電圖改善？

周列民：就目前為止，我們抗癲癇藥物更多的是抗發作的藥物，其目標是控制臨床行為，這是唯一可以達到的，但是控制癲癇的放電也是要追求。不過這恰恰是一個複雜的過程，是基於個體的改變。從我們現在做的很多檢查來看，有一些個體隨著臨床的改善，其腦電圖出現改善。像丙戊酸、左乙拉西坦等都有這樣的作用，例如典型的失神癲癇，丙戊酸的應用在控制發作的同時，這種癲癇放電的量也在減少。但是大部分的藥物做不到既控制發作又改善腦電圖，只是有些會控制癲癇放電。

不過有一些葯大劑量的使用是可以的，比如像我們持續狀態，大劑量的使用安定類、苯巴比妥類的藥物，這個用量是複合劑量，可以使得那種頻繁的放電達到抑制，但是對間歇性的放電，常規的口服用藥可能並達不到這個要求。

*注意：具有丙戊酸宮內暴露史的胎兒具有高風險發生嚴重發育障礙（約30-40%病例）和/或先天畸形（約10%病例）。除非其他治療無效或不耐受，丙戊酸不宜處方給女童、女性青少年、育齡期婦女或妊娠婦女（詳見丙戊酸安全信息更新）

? 具有丙戊酸宮內暴露史的胎兒具有高風險發生嚴重發育障礙（約30-40%病例）和/或先天畸形（約10%病例）

? 除非其他治療無效或不耐受, 丙戊酸不宜處方給女童、女性青少年、育齡期婦女或妊娠婦女

? 丙戊酸治療應當由具有處理癲癇或雙相障礙豐富經驗的醫師啟動處方給葯，並監督指導其用藥

? 首次處方丙戊酸、常規複診、女童進入青春期，計劃妊娠或妊娠女性，需仔細權衡丙戊酸治療的獲益及風險

? 您必須確保所有的女性患者被告知並理解如下事宜：

? 妊娠期間丙戊酸治療的相關風險

? 需採取有效避孕手段

? 需定期評估治療

? 如計劃妊娠或已妊娠，需立即諮詢醫師

（完）