人體是如何調控血糖的？數學模型告訴你詳細過程

隨著我們生活水平的提高，人們已經漸漸地不像過去那樣擔心溫飽問題了，每天山珍海味的生活也不再稀罕——午餐來一頓正宗的羊雜火鍋，晚餐煎兩塊半熟的神戶牛排，再和三五好友擼幾串燒烤作為夜宵，拍個照發發朋友圈，大快朵頤又格調十足的一天就這麼過去了。正是：

新酒陳釀交相伴，雞鴨魚蝦齊聚歡。

華燈闌珊輾轉夜，對月擼串顏芳綻。

自然災害時期。圖中大肚子小朋友因長期營養不良，患有誇休可爾症（Kwashiorkor）

如今享用這樣的美食已不再是難事

不過值得注意的是，儘管美味珍饈並不難得，健康的身體卻更加重要。忍飢挨餓會造成營養不良，但飲食不加控制卻可能帶來一種「富貴病」——糖尿病。根據WHO（世界衛生組織）的調查[1]，截止2016年，我國有1.1億（差不多10%）的人患有糖尿病，將近四成成年人處於糖尿病前期[11]。

身體是革命的本錢，而國人對身體健康的關注度也日益提高。就糖尿病問題而言，控制血糖是關鍵，那麼人體是如何調控血糖的呢？這得從著名的胰島素說起。

一、胰島素的來源——細胞

中學生物課告訴我們，胰島素（Insulin）在血糖控制中起著決定性的作用。因為儘管胰高血糖素（Glucagon）、腎上腺素（Epinephrine）和可的松（Cortisol）等由不同腺體分泌的激素都能使血糖直接升高，胰島細胞分泌的胰島素卻是目前發現的唯一能夠直接降低血糖的激素[2]。

我們都知道，糖尿病和胰島素緊密相關。事實上糖尿病可以分為I型（胰島素分泌缺陷，多為先天型）和II型（胰島素利用效率不高，多為後天型）[3]，都和胰島素有關。那麼到底是什麼造成了胰島素的異常分泌呢？這是由於細胞的胰腺細胞代謝紊亂而造成的，因此了解細胞的作用原理是理解血糖控制機理的關鍵。

圖一：細胞存在在胰腺中的胰島部分

由於細胞既能產生激素，又像神經細胞一樣能產生細胞膜電位（又稱為動作電位），細胞是神經內分泌細胞（Neuroendocrine Cell）的一種。小編在《讀懂你的大腦——漫話神經元》中提到，神經細胞在收到刺激後膜電位會發生變化從而產生神經脈衝，我們來溫習一下神經細胞膜電位變化的原理：

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動圖一：神經脈衝產生於細胞膜內外離子的交換

單個神經元完整的神經脈衝序列大概是這樣的：

圖二

因此神經細胞產生神經脈衝時就好像跳華爾茲一樣，一切步法都躍然於紙上，有章可循。神經內分泌細胞雖然也有一半血緣是來自神經細胞，也能產生神經脈衝，不過它們產生脈衝方式的卻很有個性：

圖三

很顯然，以細胞為首的神經內分泌細胞並不喜歡循規蹈矩的華爾茲，而喜歡在平緩如蝸牛的步法中驟然加幾組狂風驟雨般的狂野，而後又繼續如蝸牛般漫步。有條不紊中洋溢著青春激情，這造就了神經細胞和神經內分泌細胞的本質差異。在生物學領域，神經內分泌細胞的這種脈衝又稱之為爆破脈衝（Bursting）。

那麼細胞是如何產生爆破脈衝的呢？這和胰島素的分泌又有什麼關係呢？接下來小編將用數學模型來揭示其中的本質。

二、數學模型再次登場

小編在《讀懂你的大腦——漫話神經元》一文中提到了獲得過1963年諾貝爾生理學或醫學獎的Hodgkin-Huxley模型，用來描述如下圖所示：

圖四

如果看到這個方程後，你的表情是這樣的：

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不必感到心慌，事實上我們只需要了解它的核心就綽綽有餘了——膜電位完全由細胞內外離子濃度差所決定。所以榮獲1963年諾貝爾生理學獎的Hodgkin-Huxley模型，本質上就是歐姆定律（I = C*V/t）。

圖五

在上面這個方程中所出現的離子只有鉀離子和鈉離子；而在神經內分泌細胞中卻需要考慮鈣離子的作用。同水、二氧化碳這些小分子，以及脂肪酒精等脂溶性分子不同，自由離子多是大塊頭，想要橫穿細胞膜（磷脂雙分子層）就必須通過「櫃檯窗口」——離子通道（Ion Channel）。銀行里的不同櫃檯窗口辦理不同業務，例如存取款、投資理財、辦理財產證明等，不在其位不謀其政；同樣的道理，不同離子只能穿過特定的離子通道。銀行櫃檯會隨著客流量大變化而新開或關閉，細胞膜上的這些離子通道也會審時度勢，隨著離子濃度變化伺機開啟或關閉。

和神經細胞不同，細胞膜上存在鈣通道，並且鉀通道比神經細胞多一種。因此，描述神經內分泌細胞膜電位的方程就需要改一下了：

圖六：從數學觀點看來，和第一個方程相比，主要區別是鈣也能影響鉀離子通道的閉合

當然我們還要考慮細胞內鈣離子濃度的變化情況。鈣離子非常擅長社交活動，人脈極廣，因此在細胞外、線粒體、內質網、高爾基體甚至酶和激素上面等都可以看到它的身影。為了簡化問題，我們考慮最簡單的鈣離子濃度方程[4]：

圖七

那麼上面這個方程的解是怎樣的呢？在選取適當參數以後，小編用了一個叫做"XPP"的計算軟體進行模擬（儘管該軟體UI界面頗有歷史滄桑感，但計算效率很高），方程代碼參見[5]，畫圖代碼參見[6]：

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動圖二：爆破脈衝，是不是很像心電圖和肌電圖？

神奇的是，自從有了鈣離子這個社會活動家的加入，我們竟然觀察到了細胞的爆破型脈衝！那麼鈣離子扮演了怎樣的角色呢？我們來看看膜電位和鈣離子濃度之間的變化關係：

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動圖三

可見無論膜電位是快速振蕩還是跳華爾茲，細胞內鈣離子濃度都控制在一個範圍內，且變化幅度不緊不慢，有些「一蓑煙雨任平生」的味道。因此我們可以通過這個數學模型作出預測：當鈣離子濃度過小或過高（小於0.2μM或大於1μM）時，都可能使胰島素分泌不足。

不過在數學上，這個模型還有兩點值得注意：

這個預測準確的前提是，模型參數需要正確選取。如何選取模型參數是一個很宏大的話題，已超出本文範疇。小編會在以後的文章中繼續介紹，大致情況可參見小編之前的一篇文章[7]。

這個方程組的一個特殊之處在於，不同化學反應在時間尺度上存在很大差異，這是使得膜電勢得以在快速振蕩和跳華爾茲兩種狀態之間相互轉換的重要原因。這類時間尺度不一的問題在計算科學中被稱為剛性問題（Stiff Problem）。要模擬這一類問題的解，一般的向前歐拉法或龍格-庫塔方法會造成解的不收斂，因此需要採用向後歐拉法等隱式方法。

三、模型的分析——鈣離子如何誘發爆破脈衝？

小編在上一篇文章《混沌理論到底是什麼——從蝴蝶效應出發》[8]中強調了分歧理論（Bifurcation Theory）在混沌理論中的重要地位。事實上，細胞的爆破型脈衝的產生原因，可以完全由分歧理論解釋。

什麼是分歧理論？答案只有一句話——系統（方程）參數的變化誘使系統（方程）解的穩定性發生變化。爆破型脈衝是如何產生的？答案同樣只有一句話——鈣離子濃度的緩慢變化使得模型發生霍普夫分歧（Hopf Bifurcation）。

所謂霍普夫分歧，就是指隨著參數的變化，系統（方程）的解從平衡態解（Equilibrium Solution）而突然醞釀出一個周期解（Periodic Solution，從幾何角度看來，周期解就是極限環）：

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動圖四：藍色的圈就是周期解，或極限環（limit cycle）

我們來看看細胞方程解是如何隨著鈣離子濃度發生變化的：

圖八

注意上圖實際上有兩個分歧點，其中一點意味著單點解穩定性的變化，這樣的分歧稱之為鞍點分歧（Saddle-Node Bifurcation）。一些讀者可能在其他場合也聽到過「鞍點」這個概念，其實在數學中所有的鞍點定義的本質都是一樣的，即對應矩陣（或運算元）特徵值有正有負，而矩陣（或運算元）特徵值的正負性則完全決定了方程解的局部穩定性。不過，這裡我們更關心霍普夫分歧點。

上面這個分歧圖表還有什麼其他用途呢？事實上如果加上鈣離子的濃度變化方程（見圖七），即把上一部分的動圖添加到分歧圖表中，一切就明白了：

圖九

所以在實際情況中，方程解的變化完全由分歧圖表所決定：膜電勢的快速振蕩幅度由淺藍色曲線確定，它想靜下來緩步前行也得順著分歧軌道走。當爆破脈衝行進到深藍色曲線附近時，由於周期解變得不穩定，於是膜電勢從快速振蕩軌道撤退到了穩定軌道，開始沿著穩定軌道蝸牛漫步了。膜電勢的一舉一動都牢牢掌握在分歧圖表當中。

四、完整的故事

目前為止我們已經弄清楚了胰島素分泌過程最關鍵的一環——細胞膜電位的爆破型脈衝。但目前為止我們只著重考慮了鈣離子的濃度，那麼這又和血糖有什麼關係呢？胰島素分泌以後又是怎樣發揮作用的呢？

概括地講，答案各只有一句話——血糖變化能改變細胞模型（圖六）中的各個參數；而胰島素通過促進生成第四類葡萄糖轉運體（GLUT4）把血液中的葡萄糖合成為糖原，從而降低血糖。但其中涉及到很多細節，分別可參考文獻[9]和[10]。

例如胰島素是這樣影響第四類葡萄糖轉運體（GLUT4）合成的：

圖十：胰島素如何發揮作用

因此要想描述以上過程，需要解一個變數較多的方程組：

圖十一：方程變數雖多，但都大同小異

整個過程看似很複雜，但每一步條理都是非常清晰的。現在我們可以來總結一下血糖調整的完整過程了：

圖十一

五、化繁為簡才是硬道理

通過本文的分析，讀者們已經深刻感受到了生物世界的複雜性。事實上複雜性無處不在，不僅限於生物領域，而如果用數學觀點來看待這些問題，一切都能變得有條有理，這便是數學模型價值之一。

好的數學模型總是能夠有效化繁為簡。例如在數學家眼中，細胞的方程還可以簡化成為：

這又被稱之為Hindmarsh–Rose模型，它和小編在[8]中提到過的羅倫茲模型很像，只不過不同的參數選擇（Hindmarsh–Rose模型r參數取值很小）和不同的非線性項使得兩個方程組解的表現大相徑庭——Hindmarsh–Rose模型產生周期性的爆破脈衝，而羅倫茲模型卻產生混沌解。如此簡單的一階非線性常微分方程就能產生許多有趣的結果，更不用說更加複雜的偏微分方程和隨機微分方程了。

羅倫茲模型

數學模型的另一個價值在於，它能對自然科學中的各種現象給出合理的解釋，甚至給出定性和定量的預測，這對處理數據、指導實驗方向等有著重大意義。當然，數學模型也離不開實驗的支持，因為模型參數的選取非常依賴具體的實驗數據。實驗和數學模型雙劍合璧，相互取長補短，能夠使科學發展少走很多彎路。

回到生物學的範疇。生物領域中的未解之謎數不勝數，尤其是細胞和分子層面的生物各種代謝反應和形態發生等，這涉及到幾乎所有現代科學分支。如此複雜而精細的生物智慧是如果發展而來的呢？目前這個問題還沒有公認的答案，不過它的最終答案需要高度回歸到數學和物理這些基礎學科。小編相信，再複雜的現象也可以用簡單的常識來描述，正好像再茂盛的參天巨木也有根一樣。

參考文獻：

[1] http://www.wpro.who.int/china/mediacentre/releases/2016/20160406/en/.

[2] Laurie Kelly McCorry,Essentials of Human Physiology for Pharmacy, CRC Press, 2004.

[3] http://www.webmd.com/diabetes/tc/diabetes-differences-between-type-1-and-2-topic-overview.

[4]JamesKeener andJamesSneyd,Mathematical Physiology,Interdisciplinary Applied Mathematics, Springer 2008.

[5] https://people.math.osu.edu/yang.2677/Files/codes/beta.ode.

[6] https://people.math.osu.edu/yang.2677/Files/codes/betaAni.ani.

[7] 大數據時代，參數怎麼降維？

[8]混沌理論到底是什麼——從蝴蝶效應出發

[9] C. S. Nunemaker et. al,Glucose modulates Ca2+ oscillations in pancreatic islets via ionic and glycolytic mechanisms,Biophysical Journal（生物物理期刊，隸屬《細胞》旗下） , 2006.

[10] Ahmad R. Sedaghat, Arthur Sherman, Michael J. Quon,A mathematical model of metabolic insulin signaling pathways, AJP-Endo（美國生理學期刊-內分泌與代謝子刊）, 2001.

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