慢性病預防的現實與夢想 | 吳家睿專欄

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義大利早期的醫院（壁畫），圖片來自mytourintuscany.it

導讀：

預防傳染病與預防慢性病有著巨大的差別。在預防傳染病方面，人類取得了巨大成功，部分疾病甚至完全被消滅或控制住。而慢性病產生的原因多種多樣，既有遺傳因素和環境因素，還有許多隨機因素，以及這些因素間複雜的相互作用。因此，慢性病的預防策略和實際效果與人們想像的很不一樣。

撰文 | 吳家睿（中國科學院上海生命科學研究院生物化學與細胞生物學研究所 研究員）

責編 | 葉水送

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「運氣」一詞對應的科學術語應該是「概率」，即不確定性。當說到某個人的「壞運氣」時，是指不希望出現的一種可能性變成了現實。其實，在一件事還沒發生之前，討論這件事出現的「壞運氣」和討論這件事不出現的「好運氣」完全是一回事，都是討論這件事發生的概率問題。前段時間，「壞運氣」這個詞因一篇題為「《科學》重磅：確定！66%的癌症發生是因為『運氣不好』」的科普文章，成為大眾關注的熱點。在筆者看來，這個標題本身沒有什麼值得「大驚小怪」的。一個人生不生腫瘤

（或者其他慢性病）

本來就是一個概率問題。為澄清這個問題，筆者不久前還專門寫了一篇名為「健康領域的『因果論』誤區」的文章

[1]

。

那麼，是什麼讓人們對這篇科普文章以及所提及的3月23日發表在《科學》周刊上的研究工作這樣地關注？筆者認為，關注點源於這個關鍵詞：預防。該文作者寫到：「這一發現最大的影響除了要改寫教科書之外，還包括那些從事癌症預防和癌症基因研究的科學家，可能得考慮換個方向了」。《科學》發表的腫瘤突變研究論文

（以下簡稱突變論文）

同樣把「預防」作為討論的重點

[2]

。此外，筆者的一位同事3月27日在網路雜誌《知識分子》上發表了一篇有明顯針對性的評論文章，題目就叫「癌症的可預防性：66%不應該讓我們灰心」。換句話說，人們關心的是，「腫瘤能否預防」，推而廣之，「慢性病能否預防」？

 

從預防傳染病到預防慢性病

「預防」

（Prevention）

一詞簡單來說，指通過人為的干預來防止某種事件的發生。在衛生健康領域，預防傳染病做得最為成功，天花等多種烈性傳染病都是人們採取了一系列有效的預防措施而被消滅或控制。由於人們在預防傳染病方面取得了巨大成功，當今國際社會的人口預期壽命比過去傳染病肆虐時期要長得多；各發達國家以及中國等已進入老齡化社會階段。在老齡化社會，威脅人們健康的主要疾病不再是傳染病，而是腫瘤和糖尿病等非傳染性慢性病。

人們認為，既然傳染病可以預防，那麼慢性病也應該可以預防，例如1994年第15屆國際糖尿病大會就提出了「預防糖尿病——21世紀衛生保健的主題」的口號。預防慢性病的思路也基本是來自預防傳染病。人們目前把慢性病的預防分為三級。以糖尿病的預防為例，一級預防目的是預防糖尿病的發生；二級預防目的是預防糖尿病慢性併發症的發生；三級預防目的是預防糖尿病併發症導致的致殘和致死。由此可以看到，二級和三級預防其實不是真正意義上的預防，屬於治療疾病的範疇。真正像預防傳染病那樣的是一級預防

（也稱為「初級預防」）

，即預防某種特定疾病的發生。

慢性病不同於傳染病。慢性病通常是由於身體內部的紊亂和異常所引起，而傳染病則是由於外部的病毒或者細菌等病原體入侵人體引起的。顯然，預防因外部入侵者引起的疾病與預防因自身缺陷產生的疾病的難易程度有著巨大的差別。我們都知道，疫苗在預防傳染病方面發揮著重要的作用，一旦人們針對某種病原體找到一種有效的疫苗，基本就能夠預防該病原體引起的疾病。例如，人們就是通過接種由牛痘病毒製備的疫苗而預防了天花病毒的侵襲，並最終把天花病毒從地球上徹底消滅。但是，腫瘤或者糖尿病等慢性病產生的原因多種多樣，既有先天的遺傳因素和後天的環境因素，還有許多隨機因素——包括那篇突變論文揭示出的細胞DNA複製過程中的隨機突變

（R mutation，R-突變）

[2]

，以及這些因素間複雜的相互作用。顯然，要找到有效預防慢性病的方法不是一件容易的事情。

 

如何預防腫瘤等慢性病

腫瘤研究者通常認為，癌症的發生至少需要兩個關鍵基因的突變。突變論文的作者據此提出，「一種需要兩個突變的腫瘤仍然是可預防的，只要其中一個突變來自複製

（R）

，而另一個來自可控的環境因素」

[2]

。也就是說，即使一個「准」腫瘤已經擁有許多在DNA複製過程中產生的隨機突變

（R-突變）

，但只要有一個腫瘤發生所需要突變是來源於環境，人們就有可能通過改變環境來防止該突變的出現，從而使得腫瘤最終無法形成。

姑且不論是否能夠按照這個觀點來進行腫瘤的預防，這個觀點本身告訴我們，因為慢性病的發生涉及到多個因素，所以慢性病的預防效果只能是一種統計意義上的結果。換句話說，慢性病的發生是一個概率事件，而「預防」只是在一定程度上改變了在人群中該疾病的發生率。例如一個人不抽煙不能保證其一定不患肺癌；而在人群中通過大規模地禁煙則確實能夠降低人群中肺癌發生的概率。反之，傳染病的預防則是一個確定性事件，每一個接種了牛痘疫苗的人就一定能夠預防天花的發生。

既然慢性病的發生涉及到多種不同的內因和外因，那麼不同的因素在慢性病發生中起的作用就很有可能是不一樣的，針對這些因素的預防措施及其效果也就可能有差別。突變論文的作者將腫瘤基因突變分為三種類型：來自親代生殖細胞的遺傳突變、來自DNA複製的隨機突變和來自環境的誘發突變。遺傳突變與生俱來，不可改變；複製錯誤是細胞分裂的隨機產物，不可控制；只有環境誘發的突變在一定程度上有可能進行人為的干預。最近一項大規模人群基因組序列比較研究揭示，與不抽煙人群的基因組相比，抽煙能夠顯著增加抽煙人群的基因組序列上各種類型的突變，從而導致至少17種人類腫瘤發生率的提高，尤其是肺癌、喉癌、肝癌和腎癌的發病率

[3]

。因此，人們可以通過控制抽煙來控制抽煙引發的突變。

        

如何應對與生俱來的遺傳突變？在慢性病預防領域，那些攜帶已知與某種疾病相關遺傳變異的人群稱為該疾病的易感人群。對這些易感人群的預防措施，通常是增加體檢的頻次或者進行營養和運動等生活方式的干預。嚴格意義上說，體檢不能算預防；例如針對腫瘤進行早期篩查的目的不是要防止腫瘤的發生，而是要儘早發現剛剛形成的腫瘤，以便及時治療。生活方式的干預則是從環境因素的角度去降低疾病發生的概率，對遺傳風險並沒有直接的影響。2017年4月初，美國食品藥品監督管理局

（FDA）

批准了一家美國公司「23 and Me」研發的預測帕金森病等10種疾病風險的個體基因組遺傳風險因子檢測進入市場。但FDA的一位官員強調說，「重要的是，人們需要了解，遺傳風險只是很小的一部分，這不意味著他們最終會或不會得那種病」。

           

這裡有一個極端案例可討論。  2013年，美國影星朱莉

（A. Jolie）

通過基因測序得知自己的抑癌基因BRCA1攜帶遺傳缺陷，患上乳腺癌的概率高達80%，所以在沒有任何臨床徵兆的情況下毅然接受了預防性乳腺切除手術；2015年她因為擔心罹患卵巢癌

（概率為50%）

，又將卵巢和輸卵管進行了預防性切除。像這樣把遺傳突變的潛在風險採用極端的方法進行「預防」是很不容易的，畢竟是在身體尚在正常狀態下用手術把正常器官切除。但嚴格地說，這種策略也許不能稱為真正的「預防」。例如，預防卵巢癌是指防止卵巢出現腫瘤，如果沒了卵巢，那就不需要討論卵巢癌的預防了，就好像我們不會去討論如何預防男性的卵巢癌發生。再說，假設這個BRCA1突變基因引起肺癌的可能性是90%，難道也要把肺給切除了？

      

研究者發現，細胞DNA在複製過程中會隨機地產生突變

（R-突變）

。在正常的人類幹細胞DNA複製過程中，平均每次複製會產生3個R-突變。通過對69個國家腫瘤發病率的分析，突變論文的作者提出，人類腫瘤中三分之二的突變來源於R-突變

[2]

。該論文作者關於R-突變的兩個觀點值得重視。首先，由於R-突變是複製過程中隨機錯誤導致的，因此R-突變是不可避免的。其次，因為每次細胞分裂傳代都需要一次DNA複製，所以細胞分裂次數越多，R-突變就越多。該論文作者發現，人體不同組織幹細胞的分裂次數與腫瘤發生呈正相關，即幹細胞分裂次數越多的組織，腫瘤發生率越高。據此，該文作者提出，在不同腫瘤組織中R-突變數量是不一樣的。例如在肺腺癌中，R-突變佔全部突變的三分之一，其餘的突變來自抽煙等環境因素的誘導；而在很少與外部環境接觸的胰腺癌、腦癌等腫瘤組織中，R-突變則是主要的突變來源。

       

既然不同的腫瘤組織擁有的突變類型不一樣，那麼預防腫瘤發生的效果就會有很大差別。例如，肺癌的發生受到環境的影響比較大，可以通過禁煙等環境干預措施，來降低肺癌發生率。而那些以不可控的隨機突變為主的疾病，例如胰腺癌和腦癌，要想通過控制環境來改變疾病發生率就不那麼容易了。突變論文作者在其文章最後一段話里這樣寫道：「認識到癌的第三種類型的突變——R-突變的存在，並不意味著初級預防就不重要了，而是強調這樣一點：並非所有類型的癌都可以通過避免環境危險因子來預防」

[2]

。這句話隱含的意思是，有些類型的腫瘤是難以預防的。也就是說，與預防傳染病的情況相比，人類在預防慢性病方面的效果是很有限的。

 

慢性病是不可避免的

慢性病已成為當前危害人類健康與生命的主要威脅。世界衛生組織

（WHO）

的統計數據顯示，全球有63%的死亡源於慢性病。在過去10年，中國平均每年新增慢性病病例近2倍，其中惡性腫瘤每年新發病310萬例。人們也許要問，人類為什麼在預防慢性病方面沒有取得像預防傳染病方面那樣的巨大成就？

       

傳染病是由病毒或者細菌等病原體入侵人體引起的。因此，利用合適的疫苗就能夠防止病原體的侵襲；有時甚至採用簡單的物理隔離都能夠實現對傳染病的預防。非傳染性的慢性病則是因機體自身的缺陷所引發，例如癌症的病因主要是各種體細胞內的基因突變，2型糖尿病的病因是肝臟和肌肉等外周組織細胞對胰島素不敏感以及胰島細胞損傷，老年痴呆的病因是澱粉樣蛋白在大腦神經元的沉積等。顯然，要想預防因自身體內缺陷所引起的慢性病是一個相當艱巨的任務。

    

顧名思義，慢性病的特點就是一個字「慢」，即疾病的發生髮展通常需要很長的時間。因此，大多數慢性病發生的最主要風險因素就是「年齡」：年紀越大，患病的概率越大。在美國，70歲男人患結直腸癌的風險要比10歲兒童的高1000倍。世界銀行在2015年底一份關於老齡化的報告《長壽與繁榮：東亞和太平洋地區的老齡化社會》中指出，目前全球65歲以上的老年人中的36%居住在東北亞地區；預計到2030年，癌症、心臟病、糖尿病、老年痴獃等與高齡相關的慢性病患者將佔這個地區全部疾病患者的 85%

[4]

。而「年齡」這個慢性病最主要的風險因素恰恰是人們不能去預防的；更何況，人類追求的目標之一就是「長壽」。

    

為什麼年齡越大，慢性病發生的概率越高？這其實是一個自然界的必然規律。假設身體是一輛車，大約由40萬億個細胞組成，每個細胞都含有成千上萬的基因和蛋白質。顯然，身體這輛車用的時間越久，車上的細胞和基因等各種零部件出問題的可能性就越高。人體在其一生中需要用各種組織幹細胞來不停地修復相應的組織損傷。為了執行這一修復任務，組織幹細胞首先要不停地通過細胞分裂來擴增其數量。突變論文作者在其文章中設計了一個理想案例：假設一群完全沒有遺傳變異的人移民到某星球上，這些人體內90%的腫瘤都只由一種環境因素誘發，從而可以通過避免這種環境因素來預防體內90%腫瘤的發生；突變論文作者計算出，即使在這個極端情況下，仍有40%的腫瘤驅動基因突變是來源於複製過程中的隨機錯誤；組織幹細胞分裂的次數越多，腫瘤驅動基因突變出現的概率就越大

[2]

。身體衰老引發的問題不僅源於突變等異常事件，也涉及到細胞等零部件的功能衰退。3月31日在美國《科學》周刊刊登的一項單細胞轉錄組測序工作揭示，老年小鼠與年輕小鼠相比，前者體內同類型免疫細胞中單個細胞間的基因表達差異明顯增加，導致這些細胞彼此之間的協調性明顯降低，從而不能有效地執行免疫保護功能

[5]

。

    

我們不得不面對這樣一個客觀事實：慢性病是人類不可避免的。也許我們現在或者將來可以有效地預防某一種癌症，但不可能去預防所有類型的癌症。這個道理可以推廣到其他類型的慢性病。許多有識之士顯然已認識到了這一事實。例如，國際腫瘤研究權威溫伯格

（R.Weinberg）

在其名著《癌生物學》

（The Biology of Cancer）

中就明確指出：「腫瘤的產生是不可避免的事件。即使我們成功地避免了各種疾病帶來的死亡，也遲早將成為癌症的犧牲品」

[6]

。我們要明白，想擁有一輛

（個）

不論使用多久其每個零部件都不會壞的車

（身體）

，如同想擁有一台違背熱力學定律的永動機一樣，都是不切實際的幻想。

 

盡人事，聽天命

當前有兩種極端的觀點，一種是把慢性病的發生歸咎於不可控的運氣，因而對自身的健康管理可以不作為或亂作為，如同那篇引起極大爭論的科普文章作者形容的那樣：「我們以後再聽說誰誰得了癌症，就不要再去指責他們抽煙、喝酒、熬夜吃泡麵，以及霧霾天不帶口罩了，也許他們是真的不幸和倒霉」。反之，另一種則認為人定勝天，只要投入足夠的人力物力去研究、去防治，就能控制乃至消滅慢性病；如同美國前總統奧巴馬2016年1月在國會上宣布啟動一項旨在治癒癌症的「登月計劃」時所說的那樣：「讓美國成為一個徹底治癒癌症的國家」

（「Let"s make America the country thatcures cancer once and for all」）

。筆者認為，第一種觀點不可取，第二種觀點不現實。我國古人有過很多深刻的思想，「盡人事，聽天命」 就可以用做指導當前人們預防慢性病的最佳策略。

 

參考讀物

[1] 吳家睿.健康領域的「因果論」誤區.科學.2017.69(1):35-37

[2]Tomasetti C, Li L, Vogelstein B. Stem cell divisions,somatic mutations, cancer etiology, and cancer prevention. Science, 2017,355(6331): 1330-1334.

[3]Alexandrov L B, Ju Y S, Haase K, et al. Mutationalsignatures associated with tobacco smoking in human cancer. Science, 2016, 354(6312): 618-622.

[4]世行報告：中國勞動力到2040年將減少9000萬[EB/OL].(2015-12-16)http://news.sina.com.cn/o/2015-12-16/doc-ifxmszek7157564.shtml.

[5] Martinez-Jimenez C P, Eling N, Chen H C, et al. Aging increases cell-to-cell transcriptional variability upon immunestimulation. Science, 2017, 355(6332): 1433-1436.

[6] 羅伯特?溫伯格《癌生物學》詹啟敏，劉芝華，譯. 北京：科學出版社，2009

 

註：本文原載於上海《科學》雜誌2017年第4期，略有修改。

製版編輯：常春藤

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