从LEADER研究看利拉鲁肽长期安全性

利拉鲁肽心血管结局研究（LEADER）证实其治疗伴高心血管疾病风险2型糖尿病（T2DM）患者具有良好的长期心血管安全性，可为患者带来明确心血管获益。此外，长达3.8年的中位随访期为观察利拉鲁肽除心血管外的其他长期安全性也提供了难得的机会。本文将从总体安全性、低血糖以及临床尤其关注的胰腺安全性等方面进行全面介绍和解读。

研究概况及心血管安全性

LEADER研究是胰高糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂利拉鲁肽的心血管结局研究（CVOT），设计为国际性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的长期随访3B期临床试验。LEADER研究共入选32个国家（包括中国）9340例T2DM患者，随机分为两组：标准治疗联合利拉鲁肽最高1.8 mg每日1次（n=4668）或标准治疗联合安慰剂治疗（n=4672）。中位随访时间为3.8年。患者平均年龄64.3岁，64.3%为男性，平均BMI为32.5 kg/m2，平均HbA1c 为8.7%，平均糖尿病病程为12.7年，81.3%患者既往有心血管病史，18.7%患者既往无心血管病史但有高心血管病风险。

与标准治疗联合安慰剂相比，标准治疗联合利拉鲁肽可显著改善T2DM患者血糖、体重、血压、血脂等多重代谢及心血管风险因素；同时可为患者带来额外心血管获益，使主要心血管不良事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中）风险显著下降13%（P=0.01）（图1），心血管死亡风险显著降低22%（P=0.007），且不增加因心衰住院风险。LEADER研究使利拉鲁肽成为首个被证实具有明确心血管获益的GLP-1类药物，其临床应用前景广阔。此外，糖尿病患者需长期甚至终生治疗，良好的总体安全性和耐受性是降糖药物能否得以长期应用的前提和保障。关于这一点，LEADER研究也给出了满意的答案。

总体安全性

总体来说，利拉鲁肽组与安慰剂组任何不良事件（P=0.12）、严重不良事件（P=0.51）和重度不良事件（P=0.51）发生率均相似（图2）。与安慰剂组相比，利拉鲁肽组因严重不良事件而导致停药的患者比例显著更低（4.1% vs. 5.2%，P=0.01）。利拉鲁肽组患者胃肠道不良反应发生率较高，主要包括恶心、呕吐等，这与其延缓胃排空的作用有关。与安慰剂组相比，利拉鲁肽组患者胆石症发生风险增加，包括急性胆石病和急性胆囊炎，这与之前报道相一致。关于胆石症发生风险增加的原因，可能与GLP-1受体激动剂可导致患者快速体重下降、抑制胆囊收缩/排空、抑制胆汁酸生成等方面有关。两组患者甲状腺事件（甲状腺功能减退和甲状腺功能亢进）的发生率无显著性差异。

低血糖

低血糖是降糖治疗过程中最常见的不良反应，也是血糖达标的主要障碍，严重者甚至可危及生命。LEADER研究关于低血糖方面的结果令人惊喜，与安慰剂组相比，利拉鲁肽组患者确证的低血糖（血糖浓度<3.1 mmol/L）风险显著降低20%（RR 0.80，95%CI：0.74~0.88，P<0.001），重度低血糖（需要第三方协助）风险显著降低31%（RR 0.69，95%CI：0.51~0.93，P=0.016）（图3）。利拉鲁肽治疗显著减少低血糖风险的原因考虑主要包括两方面：首先，利拉鲁肽作用机制是以葡萄糖浓度依赖性方式促进胰岛素释放，同时抑制胰高糖素分泌，即仅在血中葡萄糖浓度升高时才能发挥其降糖作用，从而大大减少了低血糖发生率；其次，在研究期间，利拉鲁肽组需加用磺脲类、胰岛素的患者比例更少（考虑原因可能为血糖控制效果更佳），而这些降糖药物本身更易导致低血糖。这些数据提示，在标准治疗基础上联合利拉鲁肽的低血糖风险非常低，可为T2DM患者带来更多安全保障。

胰腺安全性

以往关于GLP-1受体激动剂的胰腺安全性问题存在争议，LEADER研究相关数据有助于进一步了解该类药物的胰腺安全性。与安慰剂组相比，利拉鲁肽组患者确证的急性、慢性胰腺炎和胰腺癌风险均无增加。

1急性胰腺炎

与安慰剂组相比，利拉鲁肽组患者确证的急性胰腺炎发生率为0.4%，安慰剂组为0.5%（P=0.44），利拉鲁肽组患者发生急性胰腺炎的相对风险（HR）为0.78（95%CI：0.42~1.44）。对那些曾疑诊为急性胰腺炎但最终经专家小组否定的患者数据进行充分深入分析显示，这些患者中绝大多数只满足包括临床症状（剧烈上腹疼痛）、实验室检查（胰酶升高）和影像学检查在内的3条急性胰腺炎诊断标准中的1条；仅1例安慰剂组患者满足2条急性胰腺炎诊断标准，无1例患者满足上述3条诊断标准。

利拉鲁肽组患者平均血清脂肪酶和淀粉酶水平均高于安慰剂组。对急性胰腺炎危险因素的进一步分析显示，在安慰剂组，无症状患者的血清脂肪酶升高≥1×ULN（正常值上限）不能预测急性胰腺炎事件（P=0.07），当脂肪酶≥3×ULN时可预测急性胰腺炎（P<0.05）；在利拉鲁肽组，血清脂肪酶≥1×ULN（P=0.48）不能预测急性胰腺炎，脂肪酶≥3×ULN的患者无1例发生急性胰腺炎事件，这些结果证实利拉鲁肽治疗组患者的脂肪酶升高不能作为急性胰腺炎的预测因子。

2慢性胰腺炎

利拉鲁肽组无1例患者发生慢性胰腺炎（0%），安慰剂组有2例患者发生慢性胰腺炎（<0.1%）（P=0.16）。

3胰腺癌

胰腺癌的确证分为经肿瘤专家小组和尸检裁定两种方式，利拉鲁肽组与安慰剂组分别有13例和5例患者发生经肿瘤裁定小组确证的胰腺癌（0.3% vs. 0.1%，P=0.06），两组分别有0例和4例患者为尸检裁定的胰腺癌，即利拉鲁肽组与安慰剂组胰腺癌的患者总数分别为13例和9例。与安慰剂组相比，利拉鲁肽组患者胰腺癌风险无显著增加（HR 2.59，95%CI：0.92~7.27）。

临床医生之所以对肠促胰素类药物胰腺安全性高度关注，主要由于之前有报道显示某种GLP-1受体激动剂（注：并非利拉鲁肽）可能增加胰腺炎/胰腺癌风险。2014年美国食品药品监督管理局（FDA）/欧洲药品管理局（EMA）评估报告显示，无论从毒理学研究还是临床试验数据分析，均未发现胰促肠素治疗与胰腺炎或胰腺癌之间存在因果关系。LEADER研究数据则为进一步证实利拉鲁肽的胰腺安全性提供了新的有力证据。关于胰酶水平升高的原因，目前认为可能与腺泡细胞GLP-1受体依赖的机制有关。GLP-1受体主要分布于人体胰岛β细胞，少量分布于胰腺腺泡细胞。研究显示，GLP-1受体激动剂可增加胰腺重量，且具有受体依赖性；但胰腺重量的增加来自蛋白质合成的增加，而非细胞增殖。关于GLP-1受体激动剂导致胰酶升高的具体机制仍有待进一步阐明，目前临床证据支持利拉鲁肽治疗在胰腺方面具有良好的安全性。

总 结

LEADER研究长达3.8年的随访数据证实，标准治疗联合利拉鲁肽长期治疗伴高心血管疾病风险T2DM患者具有良好的安全性和耐受性。无论在心血管安全性、总体安全性、低血糖还是胰腺安全性方面，利拉鲁肽治疗均表现出令人满意的结果。T2DM患者的降糖治疗是一场旷日持久的战争，利拉鲁肽降糖疗效可靠、心血管获益明确、兼具卓越安全性，为T2DM患者临床长期治疗提供了理想选择。

石勇铨

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