針對雙胎妊娠胎兒生長不一致和生長受限抗凝措施選擇

在多胎妊娠中除雙胎輸血綜合征外胎兒生長不一致尤其存在一胎或兩胎的胎兒>是較常見的問題。在臨床處理方面，除常提到的涉及選擇性生長受限(selective intrauterine growth restriction，sIUGR)分級診斷和診斷後的監測外，臨床預防和早期干預時機、抗凝手段在某些病例中的選擇性值得探索。

1關於多胎妊娠指南內容的局限和臨床思考

目前各國家學術組織關於多胎妊娠尤其>的臨床指南已經出台不少，關於雙胎妊娠的特發併發症的臨床處理更是各指南著重闡述的部分。胎兒生長不一致和sIUGR亦是較常見的問題。多胎妊娠兩個胎兒體重相差20%是被廣泛接受的生長不一致的診斷標準，也有提出25%為診斷界定值。關於sIUGR定義，尚未形成共識，多指雙胎尤其是單絨毛膜雙胎中一胎估重在正常胎兒體重的第10百分位數以下。胎兒生長受限存在形式可為適於胎齡兒(appropriatefor-gestational age，AGA)與小於胎齡兒(small for gestational age，SGA)，而SGA-SGA存在形式亦不少見。單絨毛膜雙胎病率和發生sIUGR的概率較雙絨毛膜雙胎增加，新生兒主要病率風險增加達7倍余。在目前可見的關於雙胎妊娠臨床指南或實踐公告中，更多的是提出臨床如何監測病情發展及終止妊娠時機選擇的建議。雖然，大多都在超聲和多普勒血流方面的監測以及終止妊娠時機方面給予指導，但是，對於上述疾病，診斷之後的臨床處理更多的是無奈的應對和對症措施。有無可能在其發展中出手干預，降低不良損害，是值得臨床醫生思考和關注的問題。

2阿司匹林在子癇前期高危群體中的應用引人思考

2014年美國預防工作組(US Preventive Services Task Force，USPSTF)和2011年WHO頒布的子癇前期預防和治療的建議均推薦對於存在1項子癇前期的高風險因素者使用低劑量阿司匹林預防子癇前期。高度風險因素除子癇前期史、慢性高血壓、糖尿病、腎病和自身免疫病外，多胎妊娠亦位居其中。在其他指南中多胎妊娠都被列為子癇前期風險因素，推薦若同時伴有其他風險因素則應用低劑量阿司匹林預防子癇前期。子癇前期尤其早發子癇前期發病與病理性胎盤關係密切，早發子癇前期與單純胎兒生長受限的病因和發病機制均有重疊。直到目前，低劑量阿司匹林預防子癇前期的優勢在於預防早發而非晚發子癇前期。對於自身免疫性疾病者，低劑量阿司匹林為子癇前期的預防性用藥；而對於自身免疫性疾病本體時，低劑量阿司匹林的應用也已經遠超出預防的範疇和意義，此時，可結合其他抗凝劑和免疫調節劑應用，更大的意義是控制和穩定自身免疫性疾病的發展、維持妊娠時限和避免不良結局發生。而自身免疫性疾病相關的不良妊娠結局不僅是子癇前期，還包括妊娠丟失或早產、胎兒生長受限或胎死宮內、胎盤梗塞或肝梗塞及其他栓塞性問題。雖然多胎妊娠發生子癇前期有多種誘因和成因，除早發子癇前期，孕34周後的子癇前期並不少見。可以想見，在多胎妊娠早孕期起始應用低劑量阿司匹林的著眼點在於改善胎盤的功能。所有多胎妊娠尤其是雙胎妊娠都需要應用低劑量阿司匹林嗎?被過度接受藥物暴露的問題不值得質疑嗎?也許眾多產科醫生都注意到，接受高質量規律產前檢查的多胎妊娠幾乎少或無子癇前期尤其重度子癇前期發生。那麼，什麼樣的多胎妊娠應給予低劑量阿司匹林治療值得探討。

3多胎妊娠潛在易栓相關因素啟人思考

存在於單胎妊娠的問題雙胎妊娠也會出現，在單胎妊娠不存在的問題雙胎妊娠仍可出現。影響單胎妊娠胎兒生長受限的因素同樣可以是影響雙胎妊娠胎兒生長的因素。而雙胎妊娠還有其特發或單胎少有的影響因素。單胎妊娠胎兒生長受限的母體-胎盤-臍帶因素及抗凝治療是產科探討的課題之一，在雙胎妊娠此問題的討論亦不該空缺。

由於母體因素髮生在雙胎妊娠的栓塞病例，報道並不少，尤其是助孕技術後的醫源性雙胎妊娠引發的栓塞事件。多胎妊娠孕婦的卧床休息時間可能更多，增大的子宮牽扯阻礙靜脈迴流導致下肢靜脈血流瘀滯，都是血栓栓塞的風險。此外，早有報道，發生在輔助生殖技術體外受精(in vitro fertilization，IVF)和卵胞漿內單精子顯微注射(intracytoplasmic sperm injection，ICSI)後的栓塞事件。但是，發生在助孕技術後的卵巢過度刺激綜合征(ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS)很有可能因其自身的基礎病理狀況諸如潛在的自身免疫性疾病而加重。也早有文章強調應當重視對OHSS進行血栓傾向的篩查和抗凝治療。而發生在雙胎妊娠剖宮產術後的卵巢深靜脈血栓乃至肺栓塞並不應單一解釋為雙胎妊娠過大的子宮導致下腔靜脈阻塞引發的靜脈瘀滯或手術因素，而是應在早孕期就應對靜脈栓塞風險進行評估，而且注意必要時的重複評估。多胎妊娠不論有無胎兒生長受限問題存在，雙胎妊娠母體因素均是易栓傾向評估和抗凝治療取捨待考慮的重要因素之一，尤其在醫源性的雙胎妊娠中。

雙胎妊娠的母體基礎狀況中血栓傾向可以直接影響胎盤-胎兒的生長發育，因此，胎盤-胎兒因素同樣是不可忽視的方面。無論是雙卵雙胎還是單卵雙胎的單絨毛膜雙胎或雙絨毛膜雙胎都存在胎盤-胎兒因素。尤其是單絨毛膜雙胎，其在近乎一致的遺傳背景和共享的母體環境下發生的sIUGR，胎盤和臍帶因素同樣是重要的影響因素。有研究顯示，sIUGR胎兒的胎盤中胰島素樣生長因子(IGF-2)基因表達降低，認為可能通過影響胎盤生長發育和降低胎盤營養轉運功能干擾胎兒正常生長，導致發生選擇性的宮內生長受限。發生雙胎生長不一致的病因在雙卵雙胎和單卵雙胎妊娠有所不同。雙卵雙胎妊娠不同胎兒生長潛質是體重差異的影響因素之一，但無論是單卵還是雙卵雙胎，胎盤佔位的優劣之勢是影響雙胎妊娠胎兒生長的因素。處於低灌注區劣勢部位的胎盤存在絨毛植入侵襲障礙以及影響發展的問題。此外，胎盤擴展的局限如輪廓胎盤是又一要考慮的因素。在單卵雙胎中尤其是單絨毛膜雙胎中，不僅血管吻合的影響作祟，胎盤份額不均亦是影響因素之一，兩個胎兒間的胎盤分配不等或所屬胎盤種植部位不當使得胎盤生長不均衡，使兩胎兒間的營養和氧供出現不均等亦可導致生長不一致。此外，有關胎盤功能的研究提出，影響生長不一致更有可能與胎盤的氨基酸轉運損害有關而並非胎盤相互間的血流交通轉移。研究還發現在單絨毛膜雙胎生長不一致的生長受限胎兒比適於孕齡胎兒的螺旋動脈血流阻力增加，分析與滋養層細胞侵襲受損導致母體螺旋動脈重鑄障礙有關。應用多普勒超聲的血液循環研究中雙絨毛膜雙胎的生長受限胎兒易發生窘迫，臍動脈搏動指數在胎兒窘迫發生前表現出與單胎妊娠胎盤功能不全表現時同樣的逐漸增加現象。臍帶附著位置如臍帶帆狀附著和臍帶異常以及單臍動脈亦是雙胎生長差異的影響因素。子宮內空間過分擁擠也是影響因素之一，研究顯示，多胎妊娠宮內擁擠現象更為明顯，3胎妊娠是雙胎的2倍。這些問題都可能影響胎盤灌注。此外，孕婦飲食營養的不當還可以使本就存在劣勢的胎盤-胎兒狀況雪上加霜。

在單胎妊娠，胎盤和臍帶因素導致的胎兒生長受限的抗凝治療尚無明確的共識，但一直在探討。雙胎妊娠存在同樣和更為複雜的情況，雙胎生長不一致和生長受限的病因並未完全清楚，仍有蒙在面紗下之的模糊感，能否及早發現生長差異和受限趨勢，有無最佳監測方法和時間，對於發生者除了期待治療的被動措施，是否還有更早的主動性評估和干預，是現今臨床實踐者值得思考的問題。臨床實踐是發現問題的根源，早前我們報道了2例雙胎妊娠胎兒生長受限和不一致經抗凝治療得以改善的病例。挑戰源於臨床問題，並激發臨床工作者深入探討。

4雙胎妊娠生長不一致和受限的抗凝可選擇性

是不是恰如某些學者提出的雙胎妊娠作為子癇前期以及胎兒生長受限等病理妊娠的高風險因素都需要低劑量阿司匹林暴露，單一低劑量阿司匹林是否足以應對所有病理妊娠？臨床學者一定會提出「過度」干預的質疑。此外，相對於某些潛在的母體-胎盤-胎兒因素，單一低劑量阿司匹林不足以「預防」所有的病理妊娠，還需其他手段諸如低分子肝素，更關鍵的是需要認真分析病案，給予選擇性的個案處理。鑒於雙胎妊娠存在的母體-胎盤-臍帶因素涵蓋在諸多影響因素之中，及早干預並改善胎盤功能，抑制繼之誘發和激發的胎盤源性病理妊娠也許是關鍵一環。對於早發重度子癇前期、不明原因IUGR以及羊水過少等存在胎盤性病理妊娠進行抗凝治療，國內學者早有探討。臨床觀察發現，在針對胎盤和臍帶因素給予針對性的抗凝治療後，單卵雙胎生長不一致病例中的S/D[臍動脈收縮末期峰值(S)與舒張末期峰值(D)]比值下降和雙卵雙胎生長不一致的受限胎兒體重出現追趕現象。可見，針對改善單胎胎盤功能的措施也適用於雙胎妊娠。有指征和選擇性的抗凝治療的應用和營養治療，可以改善部分因胎盤和臍帶因素引起的雙胎妊娠生長不一致的結局和預後。

5抗凝相關臨床處理涵蓋警覺——監察——干預

對於篩查自身抗體目前並無明確共識，例如有些學者更強調栓塞病史或妊娠胎兒和胚胎的丟失史。雙胎妊娠中對於存在血栓栓塞史和胚胎或胎兒丟失史的孕婦，共識的防治方法是進行易栓傾向的篩查或應用低劑量阿司匹林。但是，如何在使無病史提供的初孕婦女避免成為下次妊娠的病史提供者，維持好她們的初次妊娠或幾經助孕失敗而獲的此次妊娠，需要產科醫生的警覺和監護。可知雙胎妊娠胎兒生長不一致和生長受限與絨毛膜性和胎盤血管吻合有關，與胎盤功能、面積和子宮附著部位和臍帶有關，與胎兒先天生長潛質及染色體有關，與感染等其他因素亦有關，這些都需要臨床排查、監測和處理。

與抗凝相關的臨床處理包括警覺、監察和干預。如何提高對無病史者的警覺性值得探討。警覺性和檢測包括母體-胎盤-胎兒多方面因素：在母體因素方面，要警覺的有助孕技術後OHSS者、早孕期蛻膜後或絨毛出血者、高血紅蛋白或高血小板者、低血小板或血小板呈下降趨勢者、糖脂代謝異常者、存在內分泌疾病如甲狀腺功能異常者、存在自身免疫性疾病者、高血壓或腎病者、肥胖和吸煙及飲食不周者也是要警覺的對象；胎盤-胎兒方面，要警覺的臨床徵兆有早中孕期就表現胎兒差異者、羊水正常情形下的臨床觀察到的子宮容量(積)偏小者、除外胎兒畸形的羊水偏少或過少者、超聲和多普勒顯示胎盤形態和臍帶血流有變化者等。對母體-胎盤-胎兒因素的警覺和監察應始於早孕期，持續於孕期至產後期。

系列超聲檢查是用來探查和監測雙胎妊娠生長情況的重要手段，應實施系列和規律的超聲監測，及早發現胎盤灌注障礙。在早孕期超聲掃描確定雙胎妊娠的合子性和絨毛膜性，注意是否存在CRL差異，了解孕卵種植位置，早期發現生長不一致傾向或表現。在妊娠中晚期通過多參數的超聲掃描，包括胎兒腹圍、雙頂徑、頭圍、股骨長、羊水量和胎兒體重評估進行監測。胎盤位置及超聲掃描的回聲情況、胎盤分離情況和大小、臍帶情況亦是要檢查的項目。在缺乏早孕期超聲資料時要注意雙胎性別異同。注意臍動脈血流S/D比值變化和監測。結合臨床檢查，單絨毛膜雙胎酌情每兩周監測一次，雙絨毛膜雙胎酌情每月監測一次，目的不僅是診斷同時要及早發現生長不一致和受限趨勢及其他併發症。對於已經發生雙胎生長不一致或存在S/D異常者，應依據病情進行更為密切的監護。

實驗室監測結果可提供早於超聲的預警信息。鑒於胎盤功能和臍帶因素在雙胎妊娠生長不一致和受限中有重要影響，臨床上需要注意影響胎盤功能的項目檢查。如早髮型子癇前期、IUGR和羊水過少的研究中我們已經關注到「胎盤病性」問題，故對於存在生長不一致或生長受限趨勢或已經發生生長不一致或受限的雙胎妊娠，除了超聲掃描外還要注重監測母體血生化指標以及胎盤功能，注意檢查全血常規、凝血纖溶系統、包括D2聚體，血小板聚集率、抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)，血脂等項目，必要時注意自身抗體系統及蛋白S等指標。及早發現影響血液流變的因素，及早發現高凝、易栓傾向。

早期臨床干預的目的是減少和改善生長不一致的程度和生長受限，不僅要盡量校正兩個胎兒間的體重差異，還要避免一胎死亡事件的發生並保護好新生兒的生命質量。排查胎兒畸形因素後，對檢查到的母體病理因素實施對症治療並加強營養指導。此外，從改善胎盤功能、提高胎盤灌注以及改善血液流變性能和疏通微循環方面考慮，針對雙胎妊娠生長不一致和生長受限，抗凝措施有早期預防和診斷後治療兩重性。對雙胎妊娠存在上述需要高度警覺和有臨床和實驗室表現異常傾向，發展中的生長受限危險者，可以給予低劑量阿司匹林(每日50～150mg)，或每日1次預防劑量的低分子肝素，這是先於確診者的早期預防和早期干預；對於確診者考慮治療劑量的低分子肝素應用[20]。就循證而言，推薦建議也需要依靠臨床研究得以更新，指南雖有普遍指導性仍需要不斷更新，臨床醫生應有對複雜案例超越指南的分析判斷和個體化處理的靈活性。抗凝措施選擇是目前一項有爭議的挑戰性問題，期待每個醫療實踐者都在臨床研究中成為循證證據的提供者和推薦建議者。

（內容來源：北京大學第三醫院，僅作分享，若有侵權請聯繫，我們必處理，非常感謝！）

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