Neuron：壓力是如何導致酗酒的

許多研究表明，壓力是導致酗酒的風險因素之一，但是科學家們對壓力與酗酒關聯之下的生化機制並不清楚。成癮性和應激信號通路都牽涉到常見的神經系統，其中包括中腦邊緣多巴胺系統，該系統組成大腦內的獎賞環路。更好地理解應激和酗酒情況下的大腦生化機制可以為一些壓力相關疾病如創傷後應激障礙（PTSD）的根源提供一些新的啟示。

來自賓夕法尼亞大學的一個研究小組發現，暴露於應激狀態下的大鼠，酒精誘導的多巴胺反應減弱，因此它們會自發地消耗更多酒精。在應激狀態下，調控神經元放電與靜息等電生理活動的複雜系統發生變化。鉀離子、氯離子或其他離子通過神經元上的膜通道和載體的水平改變。研究小組通過阻斷神經元上的壓力激素受體，阻止了壓力引起的酗酒行為。這一研究發表於近日的Neuron雜誌上。

應激通過激活糖皮質激素受體增加酒精消耗

研究人員將大鼠在急性應激條件下暴露1小時，15小時後測試大鼠酒精攝取量。壓力組的大鼠攝取量明顯多於對照組，並且這種增加持續了幾周。眾所周知，應激可以增加血液循環中的糖皮質激素水平。為了確定應激誘導的酒精攝取增加是否與糖皮質激素有關，研究人員利用糖皮質激素拮抗劑RU486進行試驗。在給予RU486的大鼠中，應激誘導的酒精攝取增加的效應消失，這意味著這一效應是通過糖皮質激素所介導的。

應激狀態下的酒精誘導的多巴胺反應減弱，該效應與VTA區GABA神經元抑制性增強有關

經過進一步實實驗，研究人員發現，暴露於應激狀態下的大鼠對酒精誘導的多巴胺反應減弱，中腦邊緣多巴胺釋放減少。這種應激激素依賴的效應是由於酒精誘導的中腦腹側被蓋區（VTA）內GABA能對多巴胺神經元抑制性增強所引起的。應激誘導鉀離子—氯離子共轉運體2（KCC2）功能性下調，GABA神經元的氯離子外流減少， GABAA受體信號改變，使其興奮下游VTA區域的GABA神經元。

增強氯離子外流恢復VTA腦區GABA神經元的陰離子穩態

為了逆轉錯誤的興奮性信號的負面影響，研究人員通過阻斷應激激素受體、增強KCC2的功能或阻斷興奮性GABA信號，避免酒精誘導的多巴胺信號減弱，並使應激狀態下的大鼠消耗相對較少的酒精。研究人員給予大鼠一種名為CLP290的化合物，該藥物是一種KCC2激動劑，它可以促進氯離子外流，將應激改變的神經環路恢復至正常狀態，後者又反過來修正多巴胺神經元放電。

由此，該研究小組觀察到了獎賞環路是如何被應激狀態改變的，並為探索相關的腦生理學提供了一個新的模型系統。這一系列研究對治療PTSD患者有一定啟示作用，因為PTSD患者同樣伴隨著酗酒和吸毒風險升高。目前，該研究小組正研究可以修正大腦獎賞系統神經元放電的化合物，以幫助控制多度的酒精消耗。

參考資料：

Stressed-out rats consume more alcohol, revealing related brain chemistry

Stress Increases Ethanol Self-Administration via a Shift toward Excitatory GABA Signaling in the Ventral Tegmental Area

TAG:生物探索 |

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