這些老葯竟然可以「跨界」治病，且前途無量

本文來自：奇點網，作者：應雨妍，虎嗅獲授權發表。

開發新葯一直是各個製藥公司的重點業務，但是開發新葯所需的時間周期很長，對人力、物力都有很高的要求。那麼如果能夠使用已有的藥物去治療另一種疾病，對於疾病的攻克和研發壓力的緩解都是極好的。

關注這個領域的學者著實不少，來自上海交通大學的丁顯廷教授就是其中之一。上個月，他在《自然》雜誌上發表文章，呼籲在藥物篩選領域，應該更加重視老葯新用的研究，改變藥物原本的用途。丁教授的觀點是：疾病是多種病理現象的綜合，選擇協同作用的藥物進行聯合治療應該是事半功倍的。

另外從商業角度上來說，大多製藥公司對測試專利已經到期的老葯沒什麼興趣，但是提倡「老葯新用」很有可能能夠給它們帶來新的價值和商機。因此丁教授也建議，政府可以適當介入，進行資助，方便這些研究的開展。[1]

丁顯廷教授

之所以提出這樣的觀點，當然與現代科學研究中不少「老葯新用」的發現脫不了干係。我們首先要說的就是癌症治療領域，在各種治療方法「八仙過海，各顯神通」的時候，一種不起眼的治療瘧疾的藥物正擊中了牛津大學幾位科學家的「研究靶心」！他們發現常用的抗瘧疾藥物Atovaquone可以提高癌症治療中放療的效率，研究結果發表在了《自然通訊》雜誌上。

抗瘧疾藥物與癌症放療的「攜手」

放療是臨床上治療癌症的常見方法，利用射線照射腫瘤區域，破壞癌細胞的DNA物質和細胞膜結構，從而抑制癌細胞的分裂和生長速度，使腫瘤縮小甚至根除。根據統計數字，我國每年有65-75%的癌症患者需要放療。

但是，很殘酷的一個事實是，放療的「大好療效」多半只對初期癌症或是中期癌症患者有效。對於晚期患者來說，醫生只能使用姑息性放療來為患者止痛、緩解壓迫等等，減輕患者在彌留之際的痛苦。

這是為什麼呢？

因為在大型腫瘤里癌細胞的生長速度超過了血液能夠提供氧氣的能力，使得有相當一部分癌細胞處於缺氧狀態。在這種缺氧狀態下，癌細胞內沒有足夠的氧自由基與被射線破壞的DNA結合，使得被破壞的DNA非常容易被修復，於是放療就被「拖了後腿」。

所以不難猜測，Atovaquone的作用就是可以有效增加癌細胞內的含氧量，讓被破壞的DNA失去被修復的機會，讓放療在晚期癌症患者體內也可以發揮自己的優勢。Atovaquone作為抗瘧疾藥物來說，對人體細胞內線粒體有著較弱的抑制作用，因為線粒體是氧氣進入人體後最終的消耗場所，所以這一抑制作用代表著細胞對氧氣的利用速度會減慢，那麼細胞內的含氧量自然也就會提高了。

實際試驗中，體外培養的咽癌和肺癌腫瘤模型中，配合Atovaquone的放療殺死了90%的癌細胞。在治療有咽癌的小鼠時，Atovaquone組腫瘤的生長速度比單接受放療的小鼠慢了約一倍。此外，在對癌細胞存活率的統計中，Atovaquone組也遙遙領先，癌細胞存活率下降的比例最高可達56.2%！

隨著實驗的成功，領導這項研究的Gillies McKenna教授也已經開始在肺癌患者中進行初步小規模的臨床試驗，如果同樣能夠出現實驗室結果的話，那麼大範圍的臨床試驗也只是時間問題。[2]

癌症治療藥物對心血管疾病的「克制」

現有瘧疾藥物「克」癌症，但是癌症藥物也「不甘寂寞」。科學家們之前有一個很有意思的發現，人體內的健康細胞都會攜帶一種蛋白——CD47，CD47會附著在細胞表面，告訴免疫系統中的巨噬細胞「不要吃我」。而癌細胞則「畫風清奇」，一邊表明「不要吃我」，一邊則釋放「來呀！來吃我！」的信息，雖然這樣，但是巨噬細胞只要識別到「不要吃我」的信息就不會去吞噬它。

巨噬細胞

利用這個漏洞，科學家們用抗CD47抗體，把「不要吃我」的信號「屏蔽」，這樣，「一心求吃」的癌細胞就被巨噬細胞吞掉了。普通的細胞在即將死亡的時候CD47蛋白也會慢慢消失，當巨噬細胞接收不到CD47蛋白的信息後，就知道這些細胞已經「死掉了」，就會「開工」吞掉這些細胞。

巧的是，一批來自斯坦福的科學家在動脈粥樣硬化斑塊中發現了許多即將死亡和已經死亡的細胞，它們本應被巨噬細胞吞掉，卻不知道為什麼「苟活」了下來。動脈粥樣硬化是冠心病、腦梗的主要原因，於是研究人員想，利用CD47抗體是不是能夠阻止這些疾病呢？

於是他們在小鼠體內模擬出了動脈粥樣硬化環境，利用抗CD47抗體去治療，果然發現，它能阻止粥樣斑塊堆積，甚至一大部分小鼠還出現了粥樣斑塊縮小的現象！要知道，這在心血管模式小鼠中是很難見到的。[3]

動脈粥樣硬化示意圖

是什麼使得粥樣硬化斑塊周圍的「苟活細胞」表面的CD47蛋白沒有消失呢？這要「歸罪於」一種因子TNF-α。實驗證明，TNF-α能夠促進CD47蛋白的過表達，阻止即將死亡的細胞中CD47蛋白水平的下降，而反過來，堆積在粥樣斑塊周圍的「苟活細胞」又能夠釋放促進產生TNF-α的物質。這樣的一個惡性循環使得巨噬細胞「在工作中被蒙蔽了雙眼」，不過好在抗CD47抗體能夠阻止這一惡性循環的發生。對於這一成果，研究人員們已經申請了專利，臨床試驗的開展也蓄勢待發。

止痛藥實現阿爾茨海默氏病病情的「逆轉」

說了癌症和心血管疾病之後，我們也來說說慢性病。對於廣大女性同胞來說，痛經應該是個熟悉的體驗，應該也有很多姑娘吃過止痛藥，有一種止痛藥的成分是甲滅酸，俗名叫撲濕痛。甲滅酸屬於非甾體類消炎藥物，能夠消炎、鎮痛，但是甲滅酸的副作用在同類藥物里是比較嚴重的，所以一般只作為短期鎮痛藥物使用，它對痛經的療效尤其好。

可能是這一作用太過突出，讓大家幾乎忘記了它還能夠消炎，而甲滅酸的「老葯新用」就和消炎功效有關係。

曼徹斯特大學的研究人員發現，甲滅酸可以逆轉阿爾茨海默氏病小鼠記憶力喪失這一情況！研究的負責人David Brough博士介紹，目前已經有證據顯示，大腦中的炎症使得阿爾茨海默氏病患者的病情惡化，而這個研究則是通過抑制了腦中形成炎症的一個通路（NLRP3 inflammasome）來減少腦細胞的損傷。而且目前為止，這是第一例有可能逆轉阿爾茨海默氏病的藥物！[4]

David Brough博士

文章一經發表在《自然通訊》雜誌上，就引起了廣泛的討論，因為這項研究只在小鼠體內獲得了成功。實驗組有10隻患有阿症記憶力衰退的小鼠，研究人員用皮下植入的方法給它們注射甲滅酸。同時，還有一組10隻小鼠，也用同樣的方法注射安慰劑，經過一個月的時間，實驗組小鼠的病情完全被逆轉！它們恢復到了未得病的狀態。

對於這一結果，阿爾茨海默氏病協會的Doug Brown博士表示，這是一個很有前途的研究結果。如果在臨床試驗中獲得成功，那麼這與從零開始研發一款新的治療阿症的藥物相比，要提前15年的時間。正因如此，大家都非常期待這一藥物的後續試驗的開展。

儘管我們得承認，這些藥物的「新用」還都沒有真正地在臨床人體試驗中獲得成功，但是總要邁出這一步，才能看到希望。無論這三個研究最後的臨床結果如何，我想它們對於製藥領域的啟發都是非常可貴的。

參考文獻：

[1] Ding X. Drug screening: Drug repositioning needs a rethink[J]. Nature, 2016, 535(7612): 355-355.

[2] Ashton T M, Fokas E, Kunz-Schughart L A, et al. The anti-malarial atovaquone increases radiosensitivity by alleviating tumour hypoxia[J]. Nature Communications, 2016, 7.

[3] Kojima Y, Volkmer J P, McKenna K, et al. CD47-blocking antibodies restore phagocytosis and prevent atherosclerosis[J]. Nature, 2016.

[4] Daniels M J D, Rivers-Auty J, Schilling T, et al. Fenamate NSAIDs inhibit the NLRP3 inflammasome and protect against Alzheimer/ s disease in rodent models[J]. Nature Communications, 2016, 7.

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