Nature：旁系致死帶來的癌症治療新思路

癌細胞通常會刪除抑制腫瘤形成的基因。這些缺失也可能延伸到鄰近的基因，這一事件被稱為「旁系致死」（collateral lethality），這可能為幾種癌症的治療方法創造新的選擇。

德克薩斯大學MD安德森癌症中心的科學家們發現：早期癌症發展時常見的、被稱為Smad4基因腫瘤抑制基因被刪除時，附近的一個被稱為蘋果酸酶2（ME2）代謝酶基因也被根除。丟失臨近的看家基因造成代謝上的缺陷可以作為葯靶，導致旁系致死的效應。該現象表明在ME2缺失的癌細胞中，其姐妹基因蘋果酸酶ME3的抑制劑可能作為一種新的治療方法。研究結果於1月18日在線發表在Nature上。

文章的第一作者Prasenjit Dey博士說：「在擴展治療策略的努力中，在和癌症發展直接聯繫的靶標之外，我們已經在胰腺癌中鑒定出了在某些患者人群中可以用針對性藥物靶向的旁系致死。多個癌症的基因組數據進一步表明這種治療策略可能會幫助許多癌症患者，包括那些胃癌和結腸癌患者。」

旁系致死經常在癌症普遍發生的腫瘤抑制基因被刪除時出現。於此對應的是，大量和腫瘤進展沒有關係的基因，作為和腫瘤抑制基因臨近的結果也會被刪除。

SMAD4在三分之一的胰腺癌中被刪除。研究小組發現當小鼠的SMAD4被刪除時，會導致ME2的水平的耗竭。而ME2的姐妹基因——ME3的基因耗減，開啟了一個複雜的鏈式事件最終造成被稱為支鏈氨基酸（BCAA）的最終調節，它對癌症的興旺發展至關重要。因此，如果有一種治療能開發出來抑制ME3，就可能防止ME2刪除的腫瘤生長。實驗顯示ME3耗竭選擇性的殺死ME2失效的胰腺導管腺癌細胞，這和ME3在ME2失效的癌細胞中的基本作用是一致的。

MD安德森的總裁，也就是文章的通訊作者RonaldDePinho教授說：「我們的工作表明在胰腺癌中細胞殺傷的機制涉及通過調節ME3來調節BCAA。我們提出了高度特異性的MC3抑制劑可以為很多癌症患者提供有效治療，但還需要做更多的研究。」

參考資料：

Genomic deletion of malic enzyme 2 conferscollateral lethality in pancreatic cancer

Collateral lethality may offer newtherapeutic approach for cancers of the pancreas, stomach and colon

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