用20億美元賭一個葯，只因免疫治療搞不定的癌症它能拿下｜奇點實力派

今年年初美國最大的抗體藥物偶聯物製造公司Seattle Genetics 斥資20億美元買下Immunomedics旗下正在研發的抗體藥物偶聯物IMMU-132。同時Seattle Genetics公司的股價下跌了4%，因為外界認為這是Seattle Genetics的一次風險較大的豪賭。Seattle Genetics雖然財大氣粗，但並不是人傻錢多，IMMU-132令人振奮的二期臨床數據以及IMMU-132的前景才是Seattle Genetics豪賭的底牌。

IMMU-132在對69名多種治療方案（平均接受過5種治療方案）無效的晚期三陰性乳腺癌患者的二期臨床數據中。2名患者腫瘤完全消除，19名患者腫瘤明顯縮小，客觀反應率達30%，並且疾病控制率高達69.5%，這意味著有69.5%的患者減輕了腫瘤的負擔。最重要的是這種藥物從用藥到起效的平均時間僅需1.9個月，極大增強了患者的依從性。儘管是多種治療方案無效的患者，在使用sacituzumab govitecan (IMMU- 132)過程中，無進展生存期也長達6個月。總生存期達16.6個月。在治療過程中所有患者中都沒有致死性的不良反應出現（1）。

IMMU-132靶向腫瘤細胞（紅色）而對正常細胞

（藍色）無影響（繪圖by王爽）

有趣的是，4名患者在接受PD-1檢查點抑制劑時僅對1人稍有作用，而另外3人全部對sacituzumab govitecan (IMMU- 132)敏感。因此在這些令人振奮的臨床數據之下，FDA授予其突破性藥物，以加速其上市。

同時在對小細胞肺癌的臨床二期試驗中，對49名晚期難治性小細胞肺癌患者進行治療過程中，7名患者腫瘤組織明顯縮小，21名患者病情得到控制。客觀反應率為14%，臨床獲益率為35%。中位無進展生存期3.7個月，中位總生存期7個月，6名患者的總生存期達1年至2年多。並且無論是對一線化療敏感還是不敏感的患者，它都有效(2)。

抗體藥物偶聯物靶向腫瘤細胞

也許對小細胞肺癌的臨床數據並不是太好。但是，這已經比2007年FDA批准用於小細胞肺癌治療的拓撲替康臨床數據要好，而且拓撲替康之後再無用於小細胞肺癌的新葯上市。同時這已經接近我們之前寫過的另一家公司Stemcentrx正在研發的抗體藥物偶聯物Rova-T對小細胞肺癌的二期臨床數據。而且正是Rova-T一次性給Stemcentrx帶來了58億美元的資金（詳情見Peter Thiel押注的這家黑馬公司，讓40年沒有進展的小細胞肺癌治療，乍現希望丨奇點猛科技）。所以Seattle Genetics的這次豪賭還是很有機會的。

每8位婦女中就有一人會患乳腺癌

實際上乳腺癌是目前是全世界導致婦女死亡的第一大癌症，儘管在過去幾十年里對乳腺癌患者的健康管理取得了很大的進步，乳腺癌仍具有很高的死亡率，僅2012年就有521900人死於乳腺癌。而三陰性乳腺癌(Triple-Negative Breast Cancer)則是乳腺癌中，複發率最高，最容易轉移，致死率最高的也是最難治的一種癌症，占所有乳腺癌的15%-20%（3）。

三陰性乳腺癌，即乳腺癌患者缺乏孕激素受體，孕激素受體以及人類表皮因子生長受體2這三種受體。與普通乳腺癌相比三陰性乳腺癌更具危險性（4）。

三陰性乳腺癌與普通乳腺癌特徵對比

同時小細胞肺癌也是肺癌中最難治的一種，發病率占所有肺癌15%左右，導致的死亡佔到所有肺癌的25%以上，一旦確診，5年存活率小於5%(5)。而且小細胞肺癌已經近40年沒有新的療法出現了，所有的靶向藥物都沒有取得成功(6)。目前治療複發性小細胞肺癌的藥物，近年來上市的只有GSK在2007年獲得FDA批准的化學藥物拓撲替康。

拓撲替康注射劑

IMMU-132在對這兩種臨床最難治的惡性腫瘤的二期臨床實驗中取得的突破性進展無疑是Seattle Genetics看好IMMU-132並花20億美元買下它的根本原因，那麼sacituzumab govitecan (IMMU- 132)為什麼這麼厲害呢？連PD-1抑制劑都搞不定的三陰性乳腺癌患者，無葯可用的晚期小細胞肺癌患者，它都能能搞定。

其實sacituzumab govitecan (IMMU- 132)就是一個普通的抗體加化療藥物結合的偶聯物，由人源化的RS7抗體和細胞毒性藥物SN-38組成。SN-38是常用的腫瘤化療藥物伊立替康（CPT-11）在體內的活性代謝物，是一種DNA拓撲異構酶1的抑制劑，讓癌細胞這種增殖比較快的細胞不能進行DNA複製從而抑制癌細胞增殖。但是人體本身也有很多的細胞處於不斷的增殖過程中，例如骨髓造血幹細胞，小腸黏膜上皮細胞等。因此它也會抑制正常的細胞，會對人體造成重大的損傷甚至致死，這限制了其高劑量的使用。 低濃度CPT-11會殺傷少量癌細胞，但腫瘤細胞也有自己的修復機制，修復受損的癌細胞，從而逆轉CPT-11對癌細胞的抑制，因此CPT-11對許多癌症患者效果有限。

伊立替康和SN-38的結構

但是當SN-38和人源化的RS7抗體合作之後，就大不一樣了。人源化的RS7抗體就像導彈的制導裝置，牽著SN-38往TROP-2受體上面跑，而且TROP-2受體主要表達在癌細胞上，人體正常組織很少表達，例如三陰性乳腺癌患者的TROP-2受體表達率高達90%。因此SN-38大量聚集在腫瘤組織，抑制癌細胞的增殖，還不會傷害機體的健康組織。即使癌細胞有自我修復機制，但是高劑量的SN-38輪番轟炸讓癌細胞根本忙不過來（7）。

由於TROP-2受體在其他許多癌症例如實體瘤等其他癌症中也大量表達。因此sacituzumab govitecan (IMMU- 132)對其他許多癌症也有一定效果，並在進行臨床實驗中。

IMMU-132的臨床研究進展

在Seattle Genetics 財大氣粗的環境下，sacituzumab govitecan (IMMU- 132)上市進程也會加快，預計將在一年之內上市。這也為大量三陰性乳腺癌患者以及小細胞肺癌患者帶來新的治療希望。

參考文獻：

1. Bardia A, Mayer I A, Diamond J R, et al. Efficacy and Safety of Anti-Trop-2 Antibody Drug Conjugate Sacituzumab Govitecan (IMMU-132) in Heavily Pretreated Patients With Metastatic Triple-Negative Breast Cancer[J]. Journal of Clinical Oncology, 2017: JCO. 2016.70. 8297.

2. Jhanelle E. Gray, Rebecca S. Heist，et al. Phase 2 study of sacituzumab govitecan (IMMU-132), an anti-Trop-2/SN-38 antibody-drug conjugate (ADC), in patients with pretreated metastatic small-cell lung cancer (mSCLC). In: Proceedings of the 107th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research; 2017 Apr 1-5; Washington, DC. Philadelphia (PA):AACR; 2017. Abstract CT155.

3. Torre L A, Bray F, Siegel R L, et al. Global cancer statistics, 2012[J]. CA: a cancer journal for clinicians, 2015, 65(2): 87-108.

4. Dent R, Trudeau M, Pritchard K I, et al. Triple-negative breast cancer: clinical features and patterns of recurrence[J]. Clinical cancer research, 2007, 13(15): 4429-4434.

5. Joshi, M., (2013). Small-Cell Lung Cancer: An Update on Targeted Therapies. Impact of Genetic Targets on Cancer Therapy. W. S. El-Deiry. New York, NY, Springer New York: 385-404.

6. Rudin, C. M., (2016). Rovalpituzumab tesirine, a DLL3-targeted antibody-drug conjugate, in recurrent small-cell lung cancer: a first-in-human, first-in-class, open-label, phase 1 study. The Lancet Oncology 18(1): 42-51.

7. Goldenberg D M, Cardillo T M, Govindan S V, et al. Trop-2 is a novel target for solid cancer therapy with sacituzumab govitecan (IMMU-132), an antibody-drug conjugate (ADC)[J]. Oncotarget, 2015, 6(26): 22496.