如何看待新版日本胃癌治療指南中的七個臨床問答

如何看待新版日本胃癌治療指南中的七個臨床問答

徐建明

中華腫瘤雜誌, 2017,39(03): 236-238.

第4版日本《胃癌治療指南》[1]出版已經2年了，該指南在引進一些新的證據的基礎上，對7個臨床有爭議的問題進行了回答，這些解答對於臨床上針對這7種情況開展多學科團隊(multidisciplinary team, MDT)的合作交流，具有較大的參考價值。但是，近2年來，在國內的幾次會議上，遇到一些外科醫師，可能是因為看到日本出台的這7個問答，覺得有指南了，心裡有底氣了，開始介紹自己或團隊對具有M1轉移的胃癌患者實施手術的成功經驗。但是因為沒有經過真正意義的MDT討論，他們展示的所謂成功的個案，有可能會導致沒有經驗的外科醫師盲從。作為一名消化道腫瘤內科醫師，我認為，有必要結合自己的臨床經驗和對一些文獻的追蹤，談談自己對這7個問答的看法。

一、第一個問答

問題：胃癌腹主動脈周圍淋巴結有轉移時，不作為胃切除的適應證嗎？

回答：局限於16a2或b1的少數淋巴結腫大，不存在其他非治癒因素時，含伴有擴大清掃的外科切除的綜合治療可以選擇性應用。

腹主動脈旁淋巴結轉移(M1)，一般情況下是不建議手術治療的。國外不少學者探索了淋巴結轉移局限在16a2或b1進行手術的可能性。其中，對上述問答影響較大的證據是Tsuburaya等[2]報道的臨床研究結果。他們通過增強CT選擇腹主動脈旁具有較大淋巴結轉移的患者，在腹腔鏡檢查排除腹膜轉移後，先進行S－1＋順鉑術前化療2個周期(2個月)，如果影像學判斷能手術切除，就實施手術；如果判斷腫瘤有退縮，但達不到根治性切除的可能，就繼續化療；如果淋巴結轉移灶無退縮，無根治性切除的可能，就退出研究。結果顯示，51例患者中，82%的患者接受了胃切除＋擴大淋巴結清掃後達到了R0切除，5年生存率達53%。但是，如果根據這個研究結果就給出上述答案是不妥當的。因為上述研究對象為經過2個月的術前化療，篩選出的治療有效的患者。另外，這只是一個小樣本的單臂研究，存在較大的偏倚。在臨床實踐中，如果腹腔鏡檢查排除了腹膜轉移，臨床上是可以根據腹主動脈周圍淋巴結轉移的數目和大小、膨脹性生長還是局部浸潤性生長以及腫瘤生長速度的快慢，判定是否存在潛在手術的可能性。如果存在，應該先進行一定時間的術前新輔助化療，觀察腫瘤的生物學行為，然後根據病灶是否能較長時間穩定或緩解，再決定是否有進行根治手術的必要。因此，對上述問題的答案應該做一定的修改，比如對於局限於16a2或b1的少數淋巴結腫大，不存在其他非治癒因素時，經過全身治療後，如果轉移淋巴結能獲得較長期的緩解，可以選擇包含伴有擴大淋巴結清掃的外科切除的綜合治療。

二、第二個問答

問題：胃癌肝轉移時的治療原則？

回答：轉移灶的個數少，不存在其他非治癒因素時，可採用包括外科切除的綜合治療。

有關胃癌肝轉移是否具有手術適應證和手術時機是國內外研究和討論的熱點話題。一些小樣本的回顧性研究顯示，同時性肝轉移患者，如果要進行切除，應該先行胃癌原發灶的手術，如果轉移灶較小、單發，可以考慮切除。由於至今尚無證據級別較高的研究，顯然是不能得出肯定的結論。其實肝轉移患者的預後明顯比第1個問題中的腹主動脈周圍淋巴結轉移者要差。雖然現在影像學技術取得了較大的進步，但是我們認為，臨床醫師對肝轉移癌要進行手術切除，應該比上述腹主動脈周圍淋巴結轉移的手術更為謹慎，因為臨床上絕大多數患者在肝轉移灶切除術後，總生存時間(overall survival，OS)並無延長。只有很少數患者，無論是同時性肝轉移，還是原發灶切除之後出現的異時性肝轉移，在接受肝轉移灶的切除術後，患者的OS才能夠得到延長。但是，這些患者手術得以成功的前提，往往是因為具備了以下其中1個條件：(1)人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor－2, HER－2)陽性、肝轉移灶數目少，局限在1個肝葉或肝段，在肝轉移灶切除前，經過多個周期的曲妥珠單抗聯合化療治療有效，或者是在肝轉移灶切除後，以曲妥珠單抗聯合化療鞏固治療的患者。有經驗的腫瘤內科醫師都知道，有了靶向HER－2的單抗之後，一部分患者的預後有了明顯的改善。但是一些外科醫師往往將這個效果歸功於手術的效果。(2)極個別的患者是在術前化療後，肝轉移灶明顯縮小，緩解時間較長，在接受肝轉移灶的切除術後，能取得不錯的生存獲益。因此，我們認為，上述問題的答案應該做進一步的限定和修改。比如肝轉移灶的個數少，不存在其他非治癒因素，經過全身治療後病灶能獲得長期緩解時，可選擇包括外科切除的綜合治療。

三、第三個問答

問題：腹腔內沖洗細胞學診斷陽性(CY1)胃癌的治療原則是什麼？原發灶能切除的CY1患者推薦什麼樣的化療方案？

回答：不存在其他非治癒因素時，可以採用包括標準手術的綜合治療。原發灶已被切除時推薦S1單獨療法。

此問題中所謂CY1患者，是不包括腹膜轉移的患者，因為CY1患者腹膜轉移的風險極高。以往的研究多數顯示，手術是達不到根治性切除的目的，所以一般不主張行原發腫瘤切除＋D2根治術。近年來，由於全身化療和腹腔(熱)灌注化療的發展，應用於術前、術中和術後輔助治療有一些陽性結果的報道。在CCOG030研究[3]中，對包括存在腹膜微小轉移灶在內的47例CY1患者行原發癌切除＋D2根治術，術後給予S1化療直至複發。結果顯示，患者的中位無複發生存時間和OS分別為376和705 d，5年無複發生存率和5年生存率分別為21%和26%。有研究顯示，120例CY1患者接受原發灶切除＋S1治療後的5年生存率達26.6%。這些結果明顯好於S1出現之前的報道。因此，雖然目前的循證醫學證據還不夠充分，在排除了其他非治癒性因素的情況下，臨床上對於CY1胃癌患者，可以嘗試胃癌根治性手術。但是，如果存在腹膜轉移，即使是P1，患者的預後更差，應該首先選擇全身治療和腹腔灌注化療。

四、第四個問答

問題：術後輔助化療中或結束後早期(6個月以內)複發，可以推薦的化療方案？

回答：尚無確定的方案，但6個月以內複發的患者行二次治療時多選擇非S1單葯的方案。

日本的ACTS－GC研究[4]和韓國的CLASSIC研究[5]，相繼確定了單葯S1和XELOX方案(奧沙利鉑＋卡培他濱)在Ⅱ、Ⅲ期胃癌根治術後輔助治療中的地位。因為ACTS－GC是在日本完成的研究，所以S1理所當然地成為日本胃癌患者術後輔助治療的標準方案。在中國的臨床實踐中，腫瘤內科醫師會結合上述兩個臨床研究的亞組分析結果，根據患者的身體狀況、術後分期等因素選擇輔助治療方案。如年老體弱、Ⅱ期(Ⅱa和Ⅱb期)患者多考慮S1單葯；分期較晚、淋巴結轉移數目較多者，多考慮XELOX方案。

五、第五個問答

問題：嚴重腹膜轉移不能經口進食或伴有大量腹水的患者推薦的治療方法？

回答：依全身狀態慎重決定化療的適應證。儘可能選擇毒性小的氟尿嘧啶(5－Fu)和紫杉醇。

此問答很符合中國腫瘤內科醫師的臨床實踐。國內醫師一般是根據患者的身體狀況和既往治療的方案，選擇5－Fu或紫杉醇單葯或聯合給葯，只是在紫杉醇的使用上，國內多推薦每周給葯的方案，這樣可以在保證劑量強度的同時，降低毒性。

六、第六個問答

問題：對高齡腫瘤不能切除者或胃癌複發患者推薦的化療方案？

回答：對全身狀態好者推薦S1＋順鉑，但要充分注意毒副反應。根據情況也可以用S1單葯治療。

此問答推薦的S1＋順鉑方案主要是根據SPIRITS研究[6]結果。從SPIRITS研究的亞組分析來看，老年患者接受S1＋順鉑聯合治療的效果並無優勢，其中60～69歲患者佔46%，與S1單葯相比，HR為0.98；≥70歲患者僅佔16.7%，與S1單葯相比，HR為0.95。因此，高齡患者是選擇聯合治療，還是S1單葯治療，臨床醫師應該根據患者的身體狀況、臟器的功能和生理年齡來決定。另外一個值得注意的問題是原發灶切除與否對順鉑方案的耐受性，尤其是近端胃癌在根治術後對順鉑的胃腸道毒性反應。雖然SPIRITS研究結果表明原發灶是否存在對聯合方案患者的生存無影響，提示原發灶的切除對順鉑劑量強度的影響不大，但是在臨床實踐中還是應該注意。

七、第七個問答

問題：HER－2(＋)胃癌患者的二次化療推薦哪種化療方案？

回答：推薦紫杉烷類抗腫瘤葯或伊立替康。未用過曲妥珠單抗的患者，二次化療的方案應用紫杉醇(每周1次)聯合曲妥珠單抗可能有效。

對於HER－2(＋)的胃癌，ToGA研究已經確認了氟尿嘧啶類藥物＋順鉑聯合曲妥珠單抗作為一線治療方案的地位。對於胃癌的二線治療，2012年韓國的Kang等[7]首先報道了一線5－Fu聯合鉑類治療失敗後，選擇多西他賽或伊立替康二線化療對比最佳支持治療的Ⅲ期隨機對照研究的結果。結果顯示，與安慰劑比較，化療組患者的OS明顯延長(P＝0.004)，且多西他賽或伊立替康治療患者的生存差異無統計學意義(P＝0.116)。2013年日本發表的一項Ⅲ期臨床試驗中比較了5－Fu聯合鉑類藥物治療失敗的晚期胃癌患者，採用紫杉醇或伊立替康治療的療效。入組219例患者，紫杉醇組(108例)和伊立替康組(111例)患者的中位OS和中位無進展生存時間的差異均無統計學意義(均P>0.05)。因此，以紫杉醇或伊立替康作為胃癌的二線治療，得到了多數國家的認可。對於一線未使用過曲妥珠單抗治療的HER－2(＋)胃癌，尚無充分證據。僅在2013年，日本學者報道了1項Ⅱ期臨床研究結果，對46例未使用曲妥珠單抗的HER－2(＋)胃癌患者，採用紫杉醇(每周1次)聯合曲妥珠單抗治療，有效率為37%，疾病控制率為82.6%。目前在臨床實踐中，對於一線未使用過曲妥珠單抗治療的HER－2(＋)胃癌，往往會在二線與化療方案聯合使用。

總之，第4版日本《胃癌治療指南》中7個問題的答案，有些還不是很準確。尤其是對於第1～3個問題的回答，是不夠完整的。如果臨床醫師不了解上述答案的背景知識，不同的醫師可以理解為不同的意思。為了避免盲目選擇手術治療，建議對第1～3個問題的答案增加明確的限定條件，比如在充分了解患者狀態、腫瘤生物學行為的前提下，經過MDT的充分討論之後，可以採用包括手術在內的綜合治療。

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