北京大學最新Cell！首次在單細胞水平描繪肝癌微環境中的免疫圖譜

2017年6月16日，北京大學生命科學學院BIOPIC中心、北京未來基因診斷高精尖創新中心、北大-清華生命科學聯合中心張澤民研究組，首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院暨北京大學第九臨床醫學院肝膽胰外科彭吉潤研究組，以及美國AMGEN公司的歐陽文軍研究組在Cell雜誌發表了題為「Landscape of infiltrating T cells in liver cancer revealed by single-cell sequencing」的研究論文，首次在單細胞水平上描繪了肝癌微環境中的免疫圖譜。

癌症免疫療法是近年新興的極具潛力的治療方法，尤其是免疫檢查點抑制劑療法，如CTLA-4抗體Ipilimumab及PD-1抗體pembrolizumab目前都取得了良好的療效。雖然這種治療方法可以達到顯著的臨床效果，但是在不同病人或者不同癌種之間的效果卻很不均一。DNA變異的數目、腫瘤浸潤淋巴細胞的水平，以及藥物靶點的表達等因素都會影響到各類腫瘤免疫治療的效果。由於參與腫瘤發生髮展的免疫細胞類型多樣且異質性很強，只有開展單細胞水平的研究才能真正獲得系統詳盡的腫瘤免疫圖譜，從而助力腫瘤免疫療法的發展及有效靶點和生物標誌物的發現。

中國肝癌發病率居世界之首，且術後存活率較低。之前的研究表明肝癌組織內富含大量腫瘤浸潤淋巴細胞，但是相比於免疫療法在黑色素瘤及肺癌等腫瘤上的成果，目前成功針對肝癌的免疫治療方法卻鮮有報道。通過深刻了解肝癌的腫瘤免疫微環境來探索新的腫瘤免疫療法及尋找新靶點和有效的生物標誌物對肝癌的診斷和治療具有重大意義。

張澤民研究組與彭吉潤研究組及歐陽文軍研究組深入合作，在單細胞水平對肝癌腫瘤微環境中T淋巴細胞的轉錄組及T細胞受體（TCR）序列進行了綜合分析，完成了超過5000個T細胞的單細胞測序數據。基於生物信息學分析，通過對T細胞進行亞群分類、發展軌跡分析及比較不同亞群中T細胞克隆的分布，該研究探索了不同亞群之間的關係，鑒定每個亞群特異的基因表達，揭示了腫瘤中的T細胞在功能、分布和發展狀態方面和其他部位的T細胞截然不同。腫瘤在免疫系統中出現逃逸的主要原因包括殺傷性CD8 T細胞的功能紊亂及抑制性T細胞的大量存在，針對這兩類細胞尋找靶點是免疫療法的主要方向。該研究著重探索了腫瘤中這兩類細胞的特異表達基因，發現基因Layilin在這兩群細胞中均特異性表達，並通過體外實驗證明該基因對於CD8 T細胞的殺傷功能有抑制調節作用，可能作為一個免疫療法的新靶點。同時，基於TCR數據分析，該研究發現肝癌內存在大量腫瘤組織特異的克隆增生的T細胞，但是這些細胞大多處於耗竭狀態，從而揭示了腫瘤細胞逃逸免疫監視的原因。此外，該研究還描繪了初始T細胞向耗竭狀態的發展軌跡，並在耗竭性CD8 T細胞亞群中發現了一類FOXP3+抑制性T細胞的存在，提出了耗竭T細胞會進一步發展成抑制性T細胞的潛在發展方向。

肝癌單細胞測序

腫瘤浸潤免疫細胞單細胞測序研究

該項工作是國際上首次大規模針對腫瘤相關T細胞的單細胞組學研究，提供了極有價值的數據資源，為多角度理解肝癌相關的T細胞特徵奠定了基礎。該項工作的數據積累、科學發現和理論推演有望促進已有的免疫治療方案在肝癌中的臨床應用，並有助於發現有效的針對肝癌治療免疫治療靶點，進而加速創立新的肝癌免疫療法。同時，該項工作也為腫瘤免疫的圖譜勾畫作出了範式，為今後對其他腫瘤開展類似的研究及各類腫瘤免疫的發展提供了基礎。

北京大學生命科學學院BIOPIC中心博士後鄭春紅，博士研究生張園園、郭心怡，前沿交叉研究院博士研究生鄭良濤，北京大學醫學部博士研究生郭化虎和美國AMGEN公司博士後Jae-Kwang Yoo為該論文的並列第一作者。北京大學生命科學學院BIOPIC中心、北京未來基因診斷高精尖創新中心、北大-清華生命科學聯合中心張澤民，首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院暨北京大學第九臨床醫學院肝膽胰外科彭吉潤，以及美國AMGEN公司的歐陽文軍為該論文的共同通訊作者。該項研究得到了北京未來基因診斷高精尖創新中心、國家重點研發計劃、國家自然科學基金以及北大-清華生命科學聯合中心的資助。

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