發熱、皮疹、肝功能衰竭

文章來源：中國小兒急救醫學, 2016,23(09): 641-644

作者：武宇輝 何顏霞

病例介紹

患兒，男，1歲6個月，因"皮疹13 d，發熱10 d"入院。13 d前患兒從顏面開始出現斑丘疹，逐漸蔓延到頸部、臀部、軀幹及四肢，有瘙癢。10 d前患兒出現發熱，最高39 ℃以上。在當地診所就診，給予"地奈德軟膏、氫化可的松乳膏、皮膚康洗液"等藥物外塗、"氯雷他定、強的松、羚羊角口服液、布洛芬及中藥(成分有黃連、水牛角、梔子、蘆根、知母、石膏、板藍根)"口服，皮疹加重，出現水皰，伴有口唇糜爛及尿道口紅，眼分泌物增多。2 d前在當地醫院給予"頭孢曲松＋甲潑尼龍"輸液1 d，患兒仍反覆發熱，皮疹無改善，轉來我院，門診以"發熱、皮疹查因"收入我院免疫科。發病以來，患兒喜哭鬧，納差，無咳嗽、氣促，無嘔吐、腹瀉。既往史：患兒1個月前因發熱在當地醫院住院治療2周，診斷為川崎病，輸注"頭孢孟多"抗感染及靜脈注射人免疫球蛋白(IVIG)2 g/kg。出院後一直服用雙嘧達莫及阿司匹林。外院3周前心臟超聲：左右冠狀動脈擴張(左冠狀動脈內徑3.9 mm，右冠狀動脈內徑3.4 mm)。

入院查體：T 36.7 ℃，P 130次/min，R 25次/min。神清，全身瀰漫紫癜樣斑丘疹，部分融合，可見水皰及表皮剝脫，尼氏征陽性。雙眼瞼水腫，結膜充血，眼內較多分泌物，雙瞳孔等大等圓，對光反射靈敏。耳廓內局部可見紅色斑丘疹，鼻腔稍黃色分泌物，口唇糜爛，口腔黏膜充血，齒齦腫脹，雙扁桃體Ⅰ°大，無膿。頸軟，可捫及2～3個黃豆大小淋巴結，質軟，活動好。雙肺呼吸音粗，未聞及啰音，心音有力，律齊，未聞及雜音，腹膨隆，腹壁靜脈無曲張，肝右肋下3 cm，質中，緣銳；脾左肋下2 cm，質軟，腸鳴音正常，尿道口及陰囊紅。四肢肌力肌張力正常，肢端暖。患兒皮損見圖1。入院診斷：(1)重型多形紅斑；(2)川崎病恢復期。

圖1患兒皮損情況

診療經過

入院後完善相關檢查。血常規：WBC 19.98×109/L，GRAN 55.10%，Hb 124 g/L，PLT 403×109/L。PCT 8.75 ng/ml。ESR 22 mm/h。凝血功能：PT 15.9s(1.39INR)，FIB 3.97 g/L。血生化：ALB 29.8 g/L，ALT 829 IU/L，AST 1 075 IU/L，GGT 116 IU/L，LDH 1 573 IU/L。心電圖：竇性心動過速。X線胸片：兩肺紋理增粗，兩肺野中內帶可見少量模糊片絮影。入院後給予美羅培南輸注抗感染，甲潑尼龍2 mg/(kg·次)，每8小時1次輸注及IVIG 1 g/(kg·d)×2 d抗炎，氯雷他定口服抗過敏，還原性谷胱甘肽、復方甘草酸苷靜滴護肝，果糖二磷酸鈉、維生素C、ATP營養心肌，西咪替丁、奧美拉唑保護胃黏膜，妥布黴素地塞米松、紅霉素塗眼、夫西地酸塗皮膚及魚肝油塗口角等治療。同時停用"阿司匹林、潘生丁"。患兒仍有反覆發熱，精神差，嗜睡，睡眠時有四肢抖動。入院第3天出現抽搐，表現為意識喪失，雙目凝視，口唇發紺、吐沫，四肢強直抖動，給予咪達唑侖靜注緩解。轉入PICU監護治療。轉科後頭顱CT未見明顯異常。血常規：WBC 36.08×109/L，GRAN 65.1%，Hb 96 g/L，PLT 219×109/L，超敏CRP 14.9 mg/L。凝血功能：PT 36.5s(3.16 INR)，FIB 1.22 g/L。FDP 9.23 μg/ml，D-Dimer 1 200 ng/ml。血生化：ALB 19.6 g/L，ALT 592 IU/L，AST 182 IU/L，GGT 196 IU/L，LDH 1 073 IU/L。血氨77.3 μmol/L，LAC 6.4 mmol/L。將甲潑尼龍增至15 mg/(kg·d)輸注，加維生素K1皮下注射及白蛋白、血漿輸注。腰椎穿刺腦脊液呈淡黃色透明清亮，潘氏蛋白定性2＋、細胞總數142×106/L，WBC 122×106/L、多核22%；生化檢查：TP 3 384.0 mg/L，LDH 117 IU/L，氯121.6 mmol/L，GLU 3.99 mmol/L。腦電圖：全導瀰漫性低-中幅δ活動為主要背景，額區及額中線可見稍多中幅局限性δ波。加甘露醇0.5 g/kg，每6小1次靜滴降顱壓。入院第4天，患兒出現呼吸困難，喉中痰鳴，口唇潰爛較前加重，持續胃腸減壓可見咖啡渣樣物，行氣管插管呼吸機輔助通氣，胃腸減壓。複查凝血功能：PT 42.5 s(3.68 INR)，FIB 1.61 g/L。FDP 9.54 μg/ml，D-Dimer 1 259 ng/ml。血生化：ALB 26 g/L，TBIL 69 μmol/L，IBIL 41.3 μmol/L，ALT 581 IU/L，AST 923 IU/L，GGT 196 IU/L，血氨101.3 μmol/L，GLU 2.0 mmol/L，LAC 14.2 mmol/L。腹部彩超：肝臟瀰漫性增大(右肋下平臍)，膽囊壁水腫樣聲像，脾臟瀰漫性增大(左肋下平臍)，雙腎實質瀰漫性損傷，大量腹腔積液(盆腔內最大深徑5.1 cm)。心臟彩超：心臟結構及血流未顯示明顯異常，左室整體收縮及舒張功能指標正常(EF 66%)。繼續冷沉澱、血漿輸注。行血漿置換及CRRT治療(模式：CVVHDF)。患兒皮疹較前改善。入院第7天患兒出現體溫不升，雙側瞳孔對光反射消失，角膜反射消失，自主呼吸及咳嗽反射消失。經顱多普勒超聲：雙側大腦中動脈血流速度明顯減低，舒張期反流，血流頻譜呈振蕩波。複查頭顱CT：雙側大腦半球及小腦腫脹，腦溝消失，腦回顯示不清，灰白質分界不清(圖2)。複查血常規：WBC 11.40×109/L，GRAN 83.8%，Hb 74 g/L，PLT 141×109/L，超敏CRP 3.4 mg/L。凝血功能：APTT 65.7 s，PT 27.7 s(2.41 INR)，FIB 0.99 g/L。FDP 37.23 μg/ml，D-Dimer 3 377 ng/ml。血生化：ALB 39.2 g/L，TBIL 146.3 μmol/L，IBIL 66.1 μmol/L，ALT 536 IU/L，AST 486 IU/L，GGT 44 IU/L。血氨92.5 μmol/L，LAC 4.59 mmol/L，GLU 11.43 mmol/L。入院第9天，患兒CRRT過程中突然出現尖端扭轉性室速，給予利多卡因注射無轉律，持續心肺復甦，家長放棄搶救治療，臨床死亡。住院期間血培養、痰培養、腦脊液培養均無菌生長。肺炎支原體IgM抗體陰性。結核免疫分析陰性。自身抗體及抗核抗體陰性。淋巴細胞免疫分析：NK細胞3.43%，CD4＋T細胞57.2%。體液免疫：IgM 0.42 g/L。血清鐵蛋白627.8 ng/ml。血脂正常範圍。總IgE 21.06 IU/ml。死亡診斷：重型多形紅斑，多臟器功能障礙綜合征(急性肝功能衰竭、急性呼吸衰竭，肝性腦病，急性腎損傷，彌散性血管內凝血)。

圖2患兒頭顱CT

臨床經驗

本例特點：男性幼兒，急性發病，病程近2周，發熱，皮疹，伴有黏膜損害入院。起病前2周因診斷"川崎病"開始口服"阿司匹林"。起病後給予一般的抗過敏治療無效。根據患兒典型皮疹形態及口服非甾體類抗炎葯的病史，血總IgE升高，臨床診斷考慮多形性紅斑。入院後進一步檢查提示患兒伴有肝臟、腎臟、肺部、耳鼻喉、眼部等受累，符合重型多形紅斑診斷。本病最常見的誘因為藥物或感染，為避免繼續接觸可能的相關致敏性藥物，入院後第一時間停用阿司匹林，調整抗生素。患兒入院後出現抽搐伴意識障礙轉入PICU。轉科後頭顱CT無明顯異常，腦電圖以全導瀰漫性慢波活動為主，腦脊液提示蛋白顯著增高，細胞數稍增多，單核為主，腦脊液培養正常，結合患兒全身表現，抽搐原因臨床可考慮重型多形紅斑合并腦血管炎、腦病可能性大。結合其腦脊液變化還應與免疫性腦炎、病毒性腦炎、播散性腦脊髓炎鑒別，可做相應實驗室及輔助檢查協助診斷，遺憾的是該例病情進展迅速未能進行相關檢查。但以上臨床推測未檢索到文獻報道。根據患兒病情進展過程，在轉氨酶明顯升高，黃疸，血氨升高，乳酸升高，血糖降低，凝血異常的同時出現抽搐、意識障礙、嚴重腦水腫，臨床符合急性肝功能衰竭，肝性腦病。此時還應與瑞氏綜合征鑒別。後者多有頻繁嘔吐，一般不伴有高熱，肝臟輕-中度增大，黃疸不明顯，與本患兒臨床表現不符，不支持瑞氏綜合征診斷。有條件者應進一步通過肝活檢確定是否伴有肝脂肪變性進行鑒別。患兒住院期間儘管積極地進行了血漿置換和CRRT治療，但入院第7天仍出現雙側瞳孔不等大，對光反射消失，無自主呼吸，頭顱影像學提示腦水腫，經顱多普勒超聲和腦電圖檢查提示腦死亡。患兒死亡前出現心律失常，但心臟彩超未見異常，心肌酶譜正常，不支持心臟受累。臨床上發生心律失常最常見的非心源性原因有缺氧、電解質紊亂、藥物等，當時患兒血鈉、血鉀均正常範圍。但是12 h前血鎂0.66 mmol/L，偏低，臨床需除外血鎂降低造成，遺憾的是當時未留取血樣送檢。

診治述評

重型多形紅斑臨床又稱為Stevens-Johnson綜合征(Stevens-Johnson syndrome，SJS)，可發生於任何年齡[1]。1922年兒科醫生Stevens和Johnson首先描述。它和多形性紅斑(erythema multiforme，EM)、中毒性表皮壞死松解症(toxic epidemal necrolysis，TEN)被認為是同一疾病譜的不同階段。臨床上主要根據所累及的器官、皮膚黏膜受累情況及表皮剝脫程度來進行區分：病譜的一端為多形性紅斑，另一端是TEN(表皮剝脫≥30%全身體表面積)，中間為SJS(表皮剝脫50%)，亦可以是病毒、支原體感染導致，其他少見的原因有腫瘤、自身免疫性疾病、放射線[2,3,4]。同時研究發現某些遺傳因子可能影響SJS的發病[5,6]。幾乎所有藥物包括非處方藥物均可能導致SJS。常見的藥物有：抗癲癇葯(卡馬西平、拉莫三嗪、丙戊酸鈉、奧卡西平、苯巴比妥等)、痛風藥物(別嘌醇)、抗菌藥物(磺胺類、頭孢類、喹諾酮類、抗結核葯等)、非甾體抗炎葯(阿司匹林、對乙醯氨基酚等)、抗精神病葯等。細胞免疫尤其是T細胞介導的免疫途徑和細胞凋亡過程在急性期發揮了重要作用[6]。

本病無特異性的實驗室診斷指標，主要是根據典型的臨床表現及病史(如短暫的用藥史)及感染的前驅表現(如咳嗽、發熱、咽痛、全身不適等)進行診斷。皮膚是最主要的受累部位，急性期尼氏征(the Nikolsky sign)陽性。>90%患者伴有黏膜損害，最常見的部位是眼、口腔和會陰部生殖器黏膜。目前報道的皮膚以外可累及的器官包括：呼吸道、胃腸道/肝臟、口腔、耳鼻喉、婦產科/泌尿生殖、腎臟等[7]。臨床過程較兇險，嚴重者可致死亡。SJS病死率1%～3%，TEN的病死率高達25%～35%。臨床上可以使用中毒性表皮壞死松解症評分(SCORTEN)對病情和預後進行評估[8]。如評分≥3分，預測病死率較高，必要時應送入ICU治療。

治療方面，儘早停用致敏藥物是首要也是最重要的措施。大多數病例在使用致敏藥物1～4周開始發病。研究發現長期暴露於致敏藥物會增加患者的病死率[9,10]。其次應儘早住院，接受系統治療。及時糾正由於高熱、進食困難、創面大量滲液或皮膚大片剝脫等異常導致的低蛋白血症、水電解質紊亂。另外還需給予受累臟器保護，皮損護理，眼部護理，疼痛的控制，感染的預防和控制等措施。

很多特異性藥物可用於SJS/TEN的治療[11,12,13]。IVIG能與Fas結合而阻斷由Fas/FasL介導的角質形成細胞凋亡，阻斷巨噬細胞表面的Fc受體，抑制補體損傷作用，中和自身抗體調節細胞因子產生，從而抑製表皮壞死，阻止病情的進展。尤其是≥2g/kg的IVIG治療能夠顯著降低患者的病死率[14]。至今對於糖皮質激素的使用仍存在爭議[15,16]。有學者認為激素的使用增加膿毒症發生的風險，增加蛋白質的分解代謝，減少上皮形成的速度。也有證據表明，在早期給予糖皮質激素衝擊治療能降低病死率，不會延長癒合時間，認為療效不好的病例可能在於劑量不足。臨床需要高質量的RCT研究提供循證醫學證據。對於其他藥物治療無效或不宜使用的情況下也可以考慮使用免疫抑制劑如環磷醯胺和環孢素，但由於起效慢且毒副作用較大，不作為治療SJS/TEN的一線用藥。血漿置換能去除血漿中的藥物、毒物、代謝產物、自身抗體、免疫複合物等有害成分，目前已有不少成功的報道[17]。

本患兒肝臟增大，肝酶升高，存在出血徵象(INR≥1.5)，低血糖。迅速出現意識障礙，血氨升高，臨床符合急性肝功能衰竭，伴肝性腦病[18]。SJS合并急性肝衰竭少見。肝功能衰竭可能的發病機制是免疫介導的損傷和繼發的膽管表皮剝脫引起梗阻[19]。對於急性肝衰竭，目前臨床除了積極的支持治療，可以考慮使用人工肝。兒科主要採用血漿置換及血液濾過進行干預[20]。

綜上所述，SJS/TEN常引起全身多系統併發症，可並發急性肝衰竭，進而發生肝性腦病而危及生命，應引起臨床重視。

參考文獻（略）

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