避孕藥物臨床研究的思考

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摘要：

避孕藥物的臨床試驗比較特殊，不同於疾病治療藥物。本文從避孕藥物臨床研究的總體特點、試驗設計、療效指標、安全性評價、風險/ 獲益評估等多方面對此進行了總結和闡述，並對各國針對避孕藥物上市許可的不同要求進行了對比和思考。

4813字 | 6分鐘閱讀

關鍵詞：避孕藥物，臨床試驗，臨床評價

藥物臨床試驗是確證新葯有效性和安全性必不可少的步驟。藥物臨床試驗一般分為I、II、III、IV期臨床試驗和人體生物等效性試驗。因此，在一個藥物臨床試驗開始前，應當充分地了解開展臨床研究的基本原則、理念、藥物臨床試驗的研究過程及有關的法規、標準和原則，才能保證藥物臨床試驗的合理合規性。避孕藥物的臨床試驗比較特殊，不同於疾病治療藥物。因此，本文將著重對避孕藥的III期驗證性臨床研究中需要考慮的關鍵性問題進行分析和總結。

1.避孕藥物臨床研究的總體特點

避孕藥物和其他藥物的臨床研究相比，具有其獨特的特點:

1. 由於避孕藥物用於健康人群，因此樣本量要求巨大；

2. 長期用藥，觀察周期長；

3. 使用特殊的療效觀察指標【普爾指數（pearl index）】；

4. 用於女性，安全性觀察具有特殊性；

5. 存在倫理考量，臨床試驗過程中不能使用安慰劑作為對照。

2.避孕藥物臨床研究中的統計假設

2. 1 統計假設類型

臨床試驗是探索和確證研究藥物在特定適應證人群安全有效性的重要研究方法，根據其研究目的主要有兩種類型的設計: 優效性設計和非劣效性設計。優效性設計的臨床試驗的目的為評估研究藥物的有效性和/或安全性，採用任意一種對照，通過顯示研究藥物優於對照葯（安慰劑或者無治療、研究藥物的低劑量、陽性葯）來證明研究藥物的療效。非劣效性設計的臨床試驗目的是要評估兩種治療藥物的相對療效、安全性、效益/ 風險關係，採用陽性葯作為對照，通過顯示研究藥物與已知的有效藥物療效（即陽性葯）不低於一個事先確定的量（即界值）而證明其有效，陽性葯的已知療效即為研究藥物的療效。

優效性臨床試驗相對於非劣效臨床試驗而言，試驗的設計、實施以及結果的分析都相對簡單和易於操作，能確證研究藥物的絕對療效，其結果更具有可靠性。

相對於優效性設計，非劣效性設計應用更為普遍:

1. 上市藥物的療效很好，新研究的藥物的療效要超過標準治療藥物的可能性較小，如新的避孕藥物其普爾指數不太可能比老葯更小，其臨床研究通常採用非劣效設計；

2. 與上市藥物比較，預計其療效相當，但研究藥物可能具有其他特點，如更好的安全性，如新的避孕藥周期控制更好，對體重影響小，減少不規則出血，或者除主要的治療作用外，在其他作用方面給患者帶來益處，更方便或者依從性更好等；

3. 新的復方劑量低於老的復方劑量；

4. 出於倫理考慮，需要避孕的人群，市場已經有確切的安全有效的藥物或者治療手段，安慰劑對照試驗不被接受。

2. 2 非劣效性臨床試驗中應該關注的問題

非劣效性試驗的一個重要假設是研究藥物的療效不次於陽性葯或者非藥物的標準治療手段，而這個假設的基礎是陽性葯在該臨床試驗中必須顯示一定的療效，這種研究設計增加了許多影響試驗設計、實施及結果分析的因素，因此在藥物臨床試驗中應關注以下幾個關鍵問題。

2. 2. 1 陽性葯的選擇

2007年，《藥品註冊管理辦法》規定了陽性葯選擇的優先順序: 原開發企業的品種（原研）>具有明確臨床數據的同品（仿製葯）>活性成分和給葯途徑相同、但劑型不同的品種 >作用機制相似、適應證相同的其他產品。

合適的陽性葯應該是當前普遍使用的藥物，應該是相應疾病的標準治療藥物。陽性葯的療效得到了設計良好的臨床試驗所證實，其主要療效的作用大小在設計良好的試驗中被證明並且有可靠的資料顯示其結果，該資料可獲得; 另外，陽性葯的療效可以被較好地預測，且具有可重複性。

避孕藥物臨床試驗的樣本量遠遠大於隨機對照研究，且基於Meta分析結果與歷史對照通常不同，另應有陽性葯作為隨機對照研究。典型案例如屈螺酮炔雌醇片多中心III期研究中，是以媽富隆作為對照的。

2. 2. 2 界值的確定

選擇陽性葯要考慮界值的大小。界值是臨床上能夠接受的研究藥物與陽性葯療效之間的最大差別，應當小於歷史的以安慰劑對照的優效性試驗中所觀察到的陽性葯與安慰劑的差值。由於界值的確定是建立在陽性葯歷史對照的優效性設計的基礎上，因此陽性葯的選擇以及歷史研究結果文獻的充分支持都是非常關鍵的，對於歷史研究文獻的全面收集和分析是必不可少的。如果不能從歷史研究文獻中得到用於界值確定的信息，臨床試驗採用非劣效設計就應該特別謹慎，因為臨床試驗設計將有可能無法進行，切不可在沒有充分研究數據的支持下杜撰出界值，或者用不是良好對照的可靠的優效性設計的研究來確定界值。

2. 2. 3 非劣效性試驗的檢測靈敏度和一致性

對於非劣效性試驗，需要檢測靈敏度，陽性葯在試驗中應表現出療效，因為只有這樣，試驗才有能力不會將事實上劣效的研究藥物推斷為不劣於陽性葯，即有能力區分無效藥物和有效藥物。對於不包含有安慰劑的2組試驗設計（研究藥物、陽性葯），由於試驗中並不測定陽性葯的真實療效或者說絕對療效，沒有衡量/保證檢測靈敏度的內部標準，因此試驗是否具有檢測靈敏度需要根據以往有關陽性葯的（歷史性的）經驗來進行推斷或假設，以及試驗確實被良好執行的證據。在非劣效性試驗中，期望得到的結果是研究藥物與陽性藥物之間的差異不超過界值，而許多臨床試驗的誤差會縮小研究藥物與陽性藥物之間的差異，因此增加了將劣效藥物判斷成非劣效葯的可能性。

非劣效性試驗的設計和管理需要與歷史的優效性試驗一致，如適應證人群特點、入選標準、主要療效指標、評價的時間點選擇等，還有利用洗脫期以排除未患病或自發改善的患者以及治療的依從性、伴隨治療等。值得注意的是，陽性葯的療效雖在歷史的優效性試驗中得到了確證，但如果非劣效性設計和管理要求與優效性試驗有明顯的不同，則仍然不宜在非劣效性試驗中選擇該陽性葯，或者說以該陽性葯作為對照葯的非劣效性試驗的結果不具有說服力，因為不能期望在該非劣效性試驗中陽性葯能表現出療效。

3.避孕藥物臨床試驗的周期控制與出血模式

對於周期控制和出血，在避孕藥的臨床研究中是作為療效指標進行分析的，世界衛生組織（WHO）建議將全部治療期以每三個周期為一個時間段，前三個治療周期作為參考階段，進行評估。

3. 1 出血強度與出血模式的定義

出血分為5種情況。無：沒有陰道出血；點滴樣：與受試者的體驗有關，少於正常月經量，不需要帶衛生巾（衛生護墊除外）；少量：與受試者的體驗有關，少於正常月經量，但需要帶衛生巾；正常：與受試者的體驗有關，類似正常月經量；大量：與受試者的體驗有關，多於正常月經量。

以從日誌卡中獲取的每天的資料為基礎，把90d做為一個參考階段，然後以參考階段為單位，描述性地報告出血模式。對於每一位婦女和每一個參考階段，都要計算其出血天數和出血的發作次數。

多日的出血或點滴出血，出血前和後至少有2d不出血，則定義為一次出血或點滴出血發作；相對應地，多日點滴出血，出血前和後至少有2d不出血，則定義為一次僅有點滴出血發作。至少2d的無出血/無點滴出血，其前後至少有1d出血/點滴出血，才能組成一次無出血間隔。

用WHO推薦的參考階段方法來描述出血發作。參考階段的時間是90d。第一參考階段開始於試驗藥物治療的第1天。

對於每位婦女和每一個參考階段，都要計算下面的出血模式參數：出血或點滴出血的天數；僅有點滴出血的天數；出血或點滴出血發作次數（平均持續時間、最長持續時間和持續時間的範圍）；僅有點滴出血發作次數（平均持續時間、最長持續時間和持續時間的範圍）。

3. 2 周期控制參數

周期控制參數主要包括：

1. 撤退性出血：撤退性出血（有/無），撤退性出血發作的持續時間、撤退性出血發作的最大強度，以及撤退性出血發作的開始時間；

2. 經間期出血：經間期出血（有/無），經間出血發作的次數和最長持續時間，經間期出血的天數，以及經間期出血發作的最大強度。

需要注意的是，在避孕藥臨床研究方案中應嚴格對上述參數進行規定並加以量化，同時，各中心之間、研究者之間、受試者之間的尺度應予以統一。

4.避孕藥物臨床試驗中安全性觀察的重點

在避孕藥物進行臨床試驗時應重點評估以下幾個方面：脂代謝、凝血功能和碳水化合物的代謝；子宮內膜的評價：以活檢為主，輔助於超聲；卵巢功能的評估：對卵巢抑製程度和恢復情況的考察，包括促性腺激素、性激素、卵巢超聲等；需要合理安排采血點，以覆蓋黃體生成素（LH）和排卵期。

需要指出上述觀察內容應有足夠長的觀察周期。

如屈螺酮炔雌醇片在其臨床研究時就在7個周期後評估了該葯對血脂、止血和碳水化合參數的影響，在23個周期後評估了對子宮內膜的影響。

5.避孕藥物臨床研究對受試者的特殊要求

在避孕藥物的臨床研究中，對受試者有著特殊要求：

1. 保證足夠的性生活頻率；

2. 具有生育能力的判斷標準，如月經周期、既往生育史等等；

3. 有一定的年齡限制：多數受試者年齡應小於35歲；

4. 具有固定且有生育能力的性伴侶；

5. 對血栓性疾病史和體重指數有嚴格要求。基於上述幾項要求的考量，在避孕藥物的臨床研究中需要特別注意受試者的依從性。

6.避孕藥物的風險/獲益評估

任何藥品的批准使用均基於其收益與風險的權衡。避孕藥的風險/獲益評估是妊娠率和安全性之間的平衡，包括血栓性事件等。對於口服避孕藥臨床研究，美國食品藥品監督管理局（FDA）以及歐洲藥品管理局（EMEA）都有指導原則和技術要求。

2005年，EMEA激素類避孕藥的臨床研究指導原則中指出，關鍵性研究要求有足夠的樣本量可以計算出普爾指數（每一百個婦女年的妊娠次數），同時雙側95%的可信區間的上限與普爾指數的差不能大於1。其中，用於計算普爾指數的數據可以來源於多個研究。

美國生殖健康藥物顧問委員會提出，對於避孕效果的評估，主要是通過在一個特定時間內的意外妊娠數來評價。隨著激素類避孕藥的劑量逐漸趨向于越來越低，普爾指數為1. 5成為FDA接受的上限。在美國，1960年至1970年的主要的臨床試驗中，常常以總體普爾指數得出的避孕失敗率

7.討論

避孕藥物臨床研究中的風險/獲益評估具有矛盾的兩方面，即極低的風險和極高的療效。是追求更低的普爾指數還是更好的安全性，多大的普爾指數為臨床可接受的界限?如果需要調整，那麼調整後的界限應當為多少，1.0，1.5，2.0，2.5或者更高?有學者提出，只要醫師和患者均被告知藥物失敗率以及所觀測到的藥物安全性，那麼就不應當對可接受的普爾指數設定上限。同樣，由於激素類避孕藥劑量的減少，臨床試驗中的妊娠率出現了增加，十分嚴重的併發症由於罕見，在臨床試驗中很難觀測到，所以危險性與有效性真正的權衡，評價起來更加的困難。進一步地講，通過試驗數據預測實際的有效性也十分困難。所有這些都尚待時日加以研究和確認。

附：各國避孕藥物的上市許可要求

FDA

申請人應當提供至少10000例28d治療周期的臨床數據，並且要求至少有200名婦女完成了13個使用周期。對於一個含有新的分子實體的激素類避孕藥品，要求提交接近20000個28d暴露周期的數據，並且應包括至少400名使用該產品至少1年的婦女。

EMEA

關健性臨床研究要針對有充分代表性的人群進行，正常情況下規模應該足夠大，至少能夠計算出雙側95%可信區間和總體普爾指數分析（每100名婦女年的妊娠數目），並且可信區間的上限與點估計之間的差異不超過1。為了達到這個精度，總共可能需要20000人次的28d周期的暴露。對於一類新的避孕藥，要求400名婦女完成為期1年的藥物使用。

國家食品藥品監督管理總局（CFDA）

註冊分類1和2，II期臨床試驗應當完成至少 100對6個月經周期的隨機對照試驗，III期臨床試驗完成至少1000例12個月經周期的開放試驗; 註冊分類3和4，應當進行至少500例12個月經周期的開放試驗。

作者：錢思源國家食品藥品監督管理總局藥品審評中心

選自：中國臨床藥理學雜誌第31卷第22期 2015年11月（總第204期）

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