JAMA社論：愛必妥還是安維汀？無差異，但不相同

6月20日，頂級醫學雜誌JAMA在線全文發表了CALGB/SWOG 80405試驗的主要終點結果。作為結直腸癌領域近年最著名的3期臨床試驗之一，其主要結果早已為人所知，也引起了廣泛討論。同期JAMA配發了一篇社論，作者是科羅拉多大學的Lieu教授和Messersmith教授。這篇社論應當代表了美國學界對該試驗結果的主流觀點。以下譯文供各位參考。

西妥昔單抗或貝伐珠單抗聯合一線化療用於進展期KRAS野生型結直腸癌

無差異，但不相同

2017年美國預計新診斷結直腸癌患者135 430人，死亡50 260，其中18％至22％在診斷時即有遠處轉移。在過去十多年中，為了優化進展期和轉移性結直腸癌的一線治療，已經付出了巨大的努力。已經確定的是，患者用FOLFOX(聯合氟尿嘧啶與亞葉酸和奧沙利鉑)或FOLFIRI(聯合氟尿嘧啶與亞葉酸和伊立替康)進行初始治療的總生存期相似。數項大型3期研究考察了在一線治療中加入針對血管內皮生長因子(VEGF) (貝伐珠單抗)和表皮生長因子受體(EGFR) (西妥昔單抗和帕尼單抗)的靶向治療對比單純化療，結果顯示使用這些藥物有總生存期的獲益。兩項大型研究考察了聯合化療和「雙重生物製劑」(同時進行VEGF和EGFR抑制)的方案，結果顯示與化療僅聯合貝伐珠單抗相比，該方案毒性增加，療效降低。

然而，很少有大型研究對貝伐珠單抗和帕尼單抗或西妥昔單抗用於轉移性結直腸癌(mCRC)一線治療進行比較。2期隨機試驗PEAK (帕尼單抗聯合mFOLFOX6對比貝伐珠單抗聯合mFOLFOX6用於KRAS野生型mCRC的有效性)在285名之前未經治療的mCRC患者中評估了mFOLFOX6方案聯合帕尼單抗或貝伐珠單抗，發現儘管2個研究組之間無進展生存期相似，但總生存期具有統計學顯著的差異，且帕尼單抗組更優(中位總生存期，34.2 vs 24.3個月)。更大的隨機3期試驗FIRE-3在592例患者中比較了FOLFIRI聯合西妥昔單抗或貝伐珠單抗。儘管2組之間在主要終點總緩解率和次要終點無進展生存期上均無顯著的統計學差異，但在使用FOLFIRI聯合西妥昔單抗的患者中觀察到總生存期的獲益(中位總生存期，28.7 vs 25.0個月)，在最終擴大的RAS野生型(wt)人群中差異更大(中位總生存期，33.1 vs 25.0個月)。

在本期「JAMA」中，Venook及其同事介紹了癌症和白血病協作組B (CALGB)和西南腫瘤協作組(SWOG) 80405試驗的初步結果，該研究是迄今發表的最大的調查mCRC一線治療中與化療聯合的最佳生物製劑的3期研究。在本研究中，KRAS野生的進展期或轉移性結直腸癌患者接受mFOLFOX6或FOLFIRI (患者和醫生選擇)，並隨機接受西妥昔單抗(n=578)或貝伐珠單抗(n=559)。西妥昔單抗-化療組的中位生存期為30.0個月，貝伐珠單抗-化療組為29.0個月(HR, 0.88; 95％CI, 0.77-1.01; P=0.08)，無進展生存期(中位數，10.5 vs 10.6個月)或緩解率(59.6％ vs 55.2％)均無無統計學差異。這項研究的中位總生存期預計在22個月左右，但最終結果的中位生存持續時間明顯更好(比預期長7-8個月)，這可能反映了對這些患者的總體管理以及患者在進展後接受的治療的改善。

Venook等人的試驗的總生存期結果與PEAK和FIRE-3試驗報告的結果不同。然而，由於3項研究後續治療的完整數據均無法獲得，所以患者在一線化療進展後的後續治療對總生存期的影響並不清楚。新出現的對原發腫瘤部位(右vs左)的回顧性分析數據表明，原發腫瘤部位也可以作為預測EGFR單抗抑制獲益的替代生物標誌物。即使在RAS野生型的結腸直腸癌患者中，由於證據顯示總生存率很差，因此具有右側腫瘤的患者一線無法從EGFR抑制中獲益，甚至可能會受到傷害。Venook等的報告中約33％的研究人群有右側原發腫瘤，而FIRE-3患者中只有22％——由於在CALGB/SWOG 80405試驗中接受西妥昔單抗的右側腫瘤患者中觀察到更差的結果，因此這可能有助於解釋在總生存期上的差異。

大型3期隨機臨床試驗旨在影響臨床實踐，那麼臨床醫生、患者和臨床研究者應從Venook等的報告中獲得的關於治療進展期或轉移性結腸直腸癌的take-home要點是什麼？表面上看，由於方案之間在總生存期和無進展生存期上無顯著性差異，這似乎意味著治療進展期、不可切除的、RAS野生型結直腸癌時使用FOLFOX或FOLFIRI聯合西妥昔單抗或貝伐珠單抗任意之一都是合理的。然而，隨著數項試驗中關於右vs左側結腸癌數據的出現，最新的國家綜合癌症網路(NCCN)結腸癌指南目前建議在一線治療中僅對RAS野生和左側腫瘤患者考慮EGFR治療。Venook等人的研究無法確定的是後續治療的效果，或者EGFR抑制劑可否有效用於RAS野生的右側結腸癌的二線及更後線治療。

此外，CALGB/SWOG 80405的研究者完成了對受試患者的大規模組織收集，從而可以進行擴展的RAS檢測，未來還可進行並報告大量相關性研究。這些標本的基因組分析可能進一步闡明對治療耐葯和應答的生物標誌物，這可能指導mCRC的管理和未來研究。

隨著對試驗的進一步分析，Venook等人的試驗將繼續影響進展期或轉移性結腸直腸癌的一線治療。初步的總體生存期結果對臨床確實是重要的，然而額外的分析，例如右側和左側原發腫瘤位置的影響、分子分型共識和其他因素可能會影響這類患者的治療管理。儘管在初始報告中，EGFR和VEGF抑制組之間的結局並無顯著差異，但在進展期或轉移性結直腸癌患者的其他臨床和生物特徵方面，這2類療法顯然並不相同。

拘瘤小記：

80405試驗的重要性毋庸置疑。其主要結果在2014年ASCO上作為LBA(近期突破性摘要)之一在全體大會上口頭報告。然而，該研究並未如其他許多同類報告一般，馬上在新英格蘭雜誌(NEJM)發表，而是在時隔3年之後才姍姍來遲，發表於JAMA雜誌。不過，發表的延遲卻絲毫無損這個研究的價值；在過去的幾年間，它一直都是結直腸癌領域內關注的焦點，並對臨床實踐產生影響。

80405試驗對臨床實踐的第一個重大影響是關於西妥昔單抗的化療配伍。NCCN指南於2010年基於3期試驗COIN的結果，刪除了對XELOX用於聯合西妥昔單抗的推薦；2012年，又基於另一項3期試驗NORDIC VII刪除了對FOLFOX聯合西妥昔單抗的推薦。兩次刪除引來諸多爭議。2014年ASCO上公布的80405的結果顯示，FOLFOX+西妥昔單抗亞組的中位OS高達30.1個月，在數值上甚至超過了FOLFIRI+西妥昔單抗亞組（中位OS為28.9個月）。次年，NCCN指南應聲而動，FOLFOX+西妥昔單抗方案重回推薦。

由於80405和FIRE-3兩大3期試驗的結果存在不一致之處，2014-2015年間，學界業界均為此爭議不休。2015年底，80405的主要研究者Venook教授訪華，筆者有幸在南京旁聽其演講。Venook教授當時的主要觀點似乎是晚期腸癌一線化療之爭已無太大意義，西妥昔和貝伐珠在一線的療效很可能是相似的；下一步應當關注二線治療的影響，應當把一、二線作為整體進行治療決策。就筆者所知，這一觀點代表了當時國內外很多專家的意見。

怎料半年之後，Venook教授就在2016年的ASCO上又投下了一枚深水炸彈，報告了80405試驗原發腫瘤部位分析的結果。主要的結果簡單歸納就2條：預後方面，左半好於右半；療效預測方面，左半用西妥昔更優，右半用貝伐珠更優。對大腸癌原發腫瘤部位的研究由來已久，但是之前研究的數據質量，都難以同80405這樣嚴格控制的大型3期隨機對照試驗相比。

學界對此反響相當熱烈。僅僅4個月之後，筆者就有幸在哥本哈根的ESMO會議現場，親歷PRIME、PEAK、181、CRYSTAL、FIRE-3、80405這6個著名臨床試驗的主要研究者齊集一堂，開了個腫瘤部位專場討論會。會議最有價值的結果是對上述6項隨機試驗進行的匯總分析，分析結果基本驗證了80405的結論：

預後方面，左側好於右側（見下圖）。

療效預測方面，左半西妥昔更優，右半患者則很可能無法從西妥昔中獲益（見下圖）。

這次NCCN的動作更快了，僅僅一個多月後，2017v1版的結腸癌指南就更新了RAS野生型mCRC靶向治療的推薦，將抗EGFR靶向治療在一線治療中的使用"僅限於原發腫瘤位於左側結腸者"。由於沒有前瞻性的隨機對照研究數據支持，這一推薦同樣引起一些爭議。

80405試驗的本意是終結mCRC靶向治療的爭議，但最終它卻可能撬開了mCRC精準治療新時代的大門。一方面，正如JAMA的社論所說，80405本身作了很好的樣本收集，進行了大量的biomarker研究，在最近幾年的各大會議上屢有報道。例如剛剛結束的ASCO 2017上，就有對該試驗的標本進行CMS分析的口頭報告。另一方面，80405試驗令大家對腫瘤部位更加重視，而學界幾乎一致認為，部位是個表面現象，背後一定有尚未發現的分子機制。於是大家紛紛拿起各種高通量檢測的手段，翻出各自的標本，做起了各個水平（DNA、RNA、蛋白）的組學。最近兩年，這一領域真是好生熱鬧。只是喧囂之後，最終會留下些什麼，且讓我們拭目以待。

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