違背直覺！癌細胞為了快速壯大隊伍，「簡化」基因序列

6月22日，《PLoS Genetics》期刊發表一篇題為「Ribosomal DNA copy number loss and sequence variation in cancer」的文章，揭示癌細胞為便於擴增而「簡化」基因組的現象。

來自於斯托瓦斯研究所（Stowers Institute）的科學家們以以人類和小鼠細胞為材料發現，癌細胞基因組會丟棄重複序列——刪減核糖體DNA的拷貝數。雖然這一「精簡」能夠讓細胞更快地複製，但是它會減弱細胞應對DNA損傷的能力。

核糖體DNA

核糖體負責生成蛋白質，是細胞內的蛋白質「生產車間」。核糖體DNA在正常細胞和癌變細胞中都發揮著重要作用，它們負責編碼核糖體RNA（rRNA），從而構成核糖體的基本結構。雖然很重要，但是這些重複序列常常被忽略。

少數圍繞核糖體DNA的研究文章已經表明，核糖體DNA的拷貝數一直在變化。斯托瓦斯研究所的Jennifer L. Gerton研究員考慮到癌細胞需要無限增殖，推測它們可能需要更多的核糖體DNA拷貝數。

讓研究團隊意外的是，研究結果與當初的設想相反！

癌症基因組「違反直覺」

Gerton團隊分析了8種不同癌症的基因組信息。文章第一作者Baoshan Xu（曾是Gerton課題組的博士後，現在中山大學任職）和Hua Li博士從8種癌症中挑選了162名患者，採集他們的正常細胞和癌細胞，通過計算機演算法計算細胞內核糖體DNA的拷貝數。其中有5種癌症，兩類細胞（正常、癌變）的核糖體DNA拷貝數沒有差異。另外3種，癌細胞中核糖體DNA拷貝數明顯少於正常細胞。

為了進一步證實這一結果，他們與Linheng Li研究員、John Perry助理研究員合作以小鼠的正常和癌變細胞為材料，採用一種更為複雜的技術——微滴式數字PCR計算細胞內核糖體DNA拷貝數。結果與人類細胞一致。這些癌變細胞某種程度上經過多次擴增，生成更多的核糖體RNA和蛋白質，但是它們的核糖體DNA拷貝數卻減少了。

Gerton說：「癌症基因組以一種違反直覺的方式運作。我們原先認為，複製的壓力會導致拷貝數的擴大，從而確保更多的DNA被轉錄形成RNA。但是事實卻與我們想像得相反，」

基因組「簡化」的代價：癌細胞對DNA損傷更敏感

Gerton認為：「損傷DNA的藥物常常用於治療癌症，但是我們並不清楚為什麼他們會選擇性地殺死癌細胞。我們的研究結果表明，核糖體DNA多拷貝的刪減會造成基因組不穩定，從而讓細胞對化療藥物更敏感。」

他推測，癌細胞基因組的「去繁從簡」需要付出代價。之前針對芽殖酵母的研究表明，核糖體DNA拷貝數的減少會導致基因組對DNA損傷異常敏感。那麼，高等細胞是否也如此？Gerton團隊用4種不同的抗癌藥物（損傷DNA）處理基因組簡化過的癌細胞，結果顯示，與正常細胞相比，癌細胞確實對DNA損傷更敏感。

為什麼DNA拷貝數會減少？研究人員推測是為了更快地擴增。目前，他們正在驗證這一假設。

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