乳腺癌高風險女性：分子特徵，臨床表現和管理措施

許多遺傳因素，生活方式和環境因素都會影響乳腺癌發生的風險。尤其是遺傳因素，若在任何一級女性親屬中有人罹患乳腺癌，那麼該先證者的風險都會增加一倍，而且風險隨著患病親屬數量的增加而增加。目前在分子腫瘤學和癌基因研究方面的進展，能夠幫助識別具有乳腺癌高風險的個體，並從預防，診斷和治療選擇方面對其進行管理。

癌症的發生是由於獲得性（體細胞）突變和表觀遺傳學變化的逐漸累積導致的，在乳腺癌病例中，受影響的主要是乳腺組織細胞及其祖細胞。近來在對腫瘤樣本的全基因組分析後能更加全面的了解腫瘤中存在的基因突變，包括常說的驅動突變（導致腫瘤發生的突變），現已有多個乳腺癌的驅動突變被確定，這能充分解釋其分子複雜性和臨床特異性。驅動突變常影響編碼維持生理組織穩態的蛋白質的基因。大多數乳腺癌易感基因編碼涉及DNA修復過程的腫瘤抑制蛋白，主要是DNA雙鏈斷裂（DDSB）修復的高度複雜機制。

攜帶致病性乳腺癌易感基因胚系突變的個體患乳腺癌的風險顯著高於普通人群。在所有乳腺癌患者中，遺傳性乳腺癌只是其中的一小部分。據統計，27%的乳腺癌是由遺傳因素導致的，13%的患者至少有一位一級親屬患乳腺癌。大約5-10%的乳腺癌病例是攜帶乳腺癌易感基因突變的遺傳性乳腺癌。幾種常見的臨床表現提示可能攜帶乳腺癌易感基因的致病突變，如下圖所示。所有癌症風險的增加，疾病早發，第二種原發性腫瘤的可能性增加以及不良預後等都是遺傳性乳腺癌患者的負擔。因此，對於這類高危人群來說，需要有針對性的臨床管理措施。

在20世紀的最後十年發現了乳腺癌易感基因BRCA1和BRCA2，自從這一開創性發現依賴，許多其他乳腺癌易感基因也陸續被發現，然而，沒有一個的突變頻率和臨床作用與BRCA1和BRCA2相當。所有的乳腺癌易感基因都具有可變的外顯率，這由在一生中發展為乳腺癌的攜帶者比例所決定。乳腺癌易感基因通常分為，高、中、低外顯基因，這反映了突變攜帶者發展為乳腺癌的相對風險。最著名的高外顯基因有BRCA1，BRCA2，TP53，PTEN，STK11和CDH1，其增加乳腺癌風險四倍以上，在所有遺傳性乳腺癌病例中，攜帶這幾個基因致病突變的比例約為25%，其中90%都是攜帶BRCA1和BRCA2基因突變。

而中度外顯的基因包括PALB2，ATM和CHEK2，其增加乳腺癌的風險為2-4倍，目前有許多關於這些基因的panel分析正在進行中。最後是低外顯率基因能增加乳腺癌風險少於2倍，這部分變異通常被認為是SNPs（單核苷酸變異），主要通多多中心全基因組關聯研究（GWAS）進行確認。儘管這些敏感位點與乳腺癌的發展具有關聯性，但由於相對風險較低，其臨床應用尚不確定。除了外顯率，特定乳腺癌易感基因及其變異的臨床效用也取決於在分析人群中的發生頻率。所有乳腺癌易感基因（包括BRCA1和BRCA2）及其突變顯示出可變性和人群特異性流行性，其他易感基因的突變通常比BRCA1和BRCA2基因低很多，並且它們顯示出更大的人群變異性。例如，CHEK2基因最常被研究的致病性突變c.1100delC在北歐影響了超過1%的乳腺癌患者，而在中歐的發生頻率較低，而在南歐更是少見，在亞洲人群中幾乎不存在。這突出了遺傳性乳腺癌研究中，確定特定地理位置人群特異性乳腺癌基因和變異的重要性。

由於BRCA1和BRCA2基因參與了DDSB修復通路，其消除了由輻射誘發的突變，因此BRCA1/2突變攜帶者被懷疑對放射的敏感性增加。另外近來DNA損傷誘導的BRCA1蛋白複合物被描述為mRNA剪接機制的一部分，為了應對DNA損傷，該複合物調節參與DNA損傷信號傳導和修復的多個基因的前-mRNA剪接，而BRCA1和一系列編碼複合物內蛋白質的基因的突變能增加對DNA損傷的敏感性。這些結果都表明，與普通人群相比，輻射能增加具有家族性和遺傳性風險的女性的乳腺癌風險。

攜帶BRCA1突變的乳腺癌的分子和組織病理學特徵與非攜帶者或BRCA2突變攜帶者有顯著的不同，因為基底樣乳腺癌和三陰乳腺癌的發生增加，髓質和非典型髓樣癌的頻率增加。BRCA1突變的分析通常在具有髓質和三陰乳腺癌組織學的絕經前患者中進行，不論是否有家族性乳腺癌和/或卵巢癌患病史。通過mRNA表達分析和乳腺癌組織的二代測序揭示了BRCA1突變攜帶者乳腺腫瘤的特異性生物來源。目前高通量技術（包括基於陣列的測序和二代測序技術）的應用能夠檢測遺傳性變異和相關致癌通路，並且發現乳腺腫瘤中的驅動體細胞突變。然而乳腺癌易感基因的不完全外顯，或關於癌症表型，疾病特徵和患者對治療應答的不完全了解是限制易感基因臨床潛力描述的重要因素，同時也造成了對高風險人群的風險評估的不確定性。

由於DNA修復受損，BRCA1和BRCA2缺陷型細胞顯示出基因組不穩定性，緊接著可能發生惡性轉化。儘管兩個基因的功能相似，但遺傳性BRCA1和BRCA2突變的女性的癌症特徵是不同的。在癌症基因組中發現的其他體細胞點突變和插入缺失可能是由於DNA修復機制內部出現問題，外源性或內源性誘變劑暴露，DNA酶修飾或DNA修復缺陷導致。三陰乳腺癌的體細胞獲得性突變在腫瘤之間的變化很大。深度測序分析顯示，約20%的病例具有潛在的臨床藥物畸變，包括BRAF V600E，EGFR擴增和ERBB2/ERBB3突變。

高通量技術的推進以及臨床癌症研究的擴大改變了我們對乳腺癌生物學和遺傳學的認識。近來高通量測序進入臨床，改善了遺傳性乳腺癌的風險鑒定以及乳腺腫瘤中預測和預後生物標誌物的確定。然而雖然現今能夠識別罕見的變異，但是對臨床意義不明的結果尚存在爭議。我們認為繼續進行基於高通量測序的篩選，對不同人群乳腺癌易感基因變異發病率的確定是非常重要的。除此之外，需要協調多部門一起努力，對變異的致病性進行評估，這將有助於對特定致病突變攜帶者進行合理的隨訪和風險的預防。未來對候選基因的遺傳性分析會超越已知的乳腺癌易感基因的局限性panel分析，推動鑒定更多高危人群的致病基因突變體。同時，正在開發識別高風險乳腺腫瘤的新分類策略，未來在個體癌症樣本中，體細胞突變和「藥用性」基因驅動突變的確定將是常規分析，也是改善預後差的乳腺癌壓型的個體化治療中的關鍵一步。

參考文獻

1.Kleibl Z, Kristensen VN. Women at highrisk of breast cancer: Molecular characteristics, clinical presentation andmanagement. Breast. 2016;28:136-44.

本文系家樹醫療原創，歡迎個人轉發分享。

其他任何媒體、網站如需轉載，請在公眾號留言獲得授權。

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！