大腦如何控制我們的體溫調節？

來源：Pixabay

撰文 趙政東（上海科技大學博士研究生、《知識分子》編譯小組）

責編 陳曉雪

發燒，一般是指由於身體內部原因導致體溫高於正常水平的現象。發燒時，機體並沒有受到熱環境的刺激，為什麼體溫還會異常升高呢？以病原體引起的發燒為例，細菌或病毒的入侵通常會釋放內毒素，誘發強烈的免疫反應，同時出現強烈的產熱，進而導致體溫的異常升高。在這一過程中，中樞系統是最重要的控制中心。那麼，中樞系統是如何控制我們的體溫呢？

最近的一系列研究表明，下丘腦對體溫的調節有重要作用，尤其是前部的視前區和後部的背內側下丘腦，分別負責應對熱和冷的環境。這些研究中還鑒定了TRPM2、BDNF等參與體溫調節的分子，系統推進了對身體溫度調節的認識。

下丘腦是體溫調節的中樞

大腦是如何在我們「不知不覺」中幫助我們對抗外界溫度的劇烈變化呢？早在19、20世紀，人們就認識到下丘腦是體溫調節的中樞，但是由於其位於大腦深處，人們以前很難對這些腦區進行精準的操作，最重要的實驗證據是一些腦區損毀的實驗。簡單來說，就是將電極（electrode）插入特定腦區，然後通入較強的電流（如3~5毫安，持續5秒）(1, 2)，將特定的腦區損毀後，觀察實驗動物的體溫變化和對冷熱環境溫度變化的反應。後來，人們還通過大腦局部給葯的方法，研究下丘腦在體溫調節中的作用。

圖1. 參與體溫調節的一些大腦核團，圖中可見視前區，背內側下丘腦等。圖片改自：http://www.proprofs.com/flashcards/memorizeshow.php?title=3008-dampney-cv-regulation-and-stress-15

毫無疑問，傳統的一些操作方法簡單粗暴，由於人們對大部分腦區的功能尚無全面的認識，直接損毀會對實驗動物有意想不到的副作用。現代神經科技的發展，讓我們可以利用光遺傳技術（Optogenetics，見知識分子光遺傳學技術的文章）精準激活下丘腦的神經元，直接觀察實驗小鼠體溫的變化；還可以利用光纖記錄法（fiber photometry）等，將小鼠置於「冷室」或者「熱板」上，在小鼠自由活動的狀態下記錄下丘腦神經元的活性。

「前熱後冷」的下丘腦

在下丘腦的前部，有一個叫視前區（Preoptic Area，POA）的位置，因位於視神經的前方而得名（如圖1所示）。激活這個腦區的一部分神經元，會使小鼠體溫出現非常明顯的下降，降低幅度可達6攝氏度。如圖2左側所示：紅色線代表激活視前區神經元後，小鼠體溫的變化，黑色線表示對照組(3, 4)。此時的小鼠，會「趴」在地上，四肢伸展開來（圖2右側）且活躍程度也明顯降低，這正是小鼠在熱環境下的表現。也就是說，當視前區的這部分神經元被激活後，便相當於「告訴」小鼠：有熱刺激來啦！小鼠就開始啟動自己的散熱程序，雖然真實的環境溫度並沒有變熱，但小鼠體溫已經開始下降。

上：激活視前區神經元後，小鼠體溫明顯的下降（紅色），圖片：( Zhao Z-D, Yang Z-W, et al.，PNAS, 2017)；下：激活視前區神經元後，小鼠會「趴」在地上，表現出「散熱」行為，攝/趙政東

研究者們還利用一種鈣離子指示蛋白，將其表達在小鼠大腦中，再利用光纖記錄的方法，可以在自由活動的小鼠中記錄特定神經元的活性(5)，如圖3左所示。發現，將小鼠放在「冷室」中時，下丘腦的背內側部分（Dorsomedial hypothalamic nucleus）的神經元會明顯的激活(3)。如下圖3所示，C圖的紅線代表環境溫度從25℃降至12℃，E圖的綠線代表這一區域的神經元活性在降溫的時候會明顯的上升。這表明下丘腦的背中側部分是響應冷刺激的。也就是說下丘腦的這「一前一後」——視前區與背中內側部分，分別響應了熱和冷。有趣的是，研究者還發現這兩個腦區存在著一定程度的拮抗作用，即視前區的一些神經元被激活後，反而會抑制後面背中側下丘腦神經元的活動(3)。

這一系列研究一方面可以幫助我們理解發燒、中暑等疾病的中樞機制；另一方面體溫是我們身體代謝的重要方面，從體溫這一視角出發，可以發展出針對肥胖等更加安全的干預手段（見王立銘的文章：「燃燒吧，棕色脂肪！」等）。

圖3，左圖：利用光纖記錄的方法，在自由活動的小鼠中記錄特定神經元的活性（圖片改編自：Resendez SL & Stuber GD，Neuropsychopharmacology, 2015；右圖（C、E）：下丘腦的背內側部分的神經元，在環境溫度降低時，會明顯的激活（圖片來自：Zhao Z-D, Yang Z-W, et al.，PNAS, 2017.）

大腦能感到自身的冷熱嗎？

2016年9月，德國海德堡大學的Song Kun等人(6)和英國倫敦國王學院的Chun-Hsiang Tan等人(7)分別在《科學》與《自然》發表論文，部分闡明了一個困擾生理學家們幾十年的問題：大腦能否感到大腦自身的冷熱？

在20世紀60年代的一個研究中，如圖4所示，研究人員將一個熱電極植入到狗的下丘腦中，發現緩慢冷卻下丘腦時，狗會出現血管收縮、顫抖、體溫升高等現象(8)。這表明大腦也能感知到大腦自身的冷熱變化，即大腦中可能存在內在的溫度感受器！然而，幾十年過去了，人們對於大腦是否確實存在內在的溫度感受器仍抱著巨大的疑問。

這兩項研究則發現下丘腦視前區存在一類表達TRPM2（Transient receptor potential cation channel, subfamily M, member 2）基因的神經元。TRPM2是一大類TRP蛋白家族的一員，而TRP蛋白家族在我們人類身上裡面有28個成員，大部分成員會在皮膚等外周系統表達，它們是分子溫度感測器，幫助我們感知外界的溫度變化，有的成員還能感受一些化學物質(9)。例如，有一個成員TRPV1，它既可以感知熱，又可以被辣椒素激活，這樣我們吃辣的同時會感覺「熱」；還有一個成員TRPM8，它既可以感知冷，又可以被薄荷醇激活，所以我們吃薄荷的時候會感到「涼爽」。

不過，TRPM2卻很少表達在外周系統，而是表達在大腦中。研究者們激活大腦中表達TRPM2的神經元後，小鼠會表現出明顯的散熱行為。而且，在小鼠發燒模型實驗中，這些神經元會為了緩解體溫的異常升高，提供了一種保護機制(6)。同時，TRPM2還是一種分子溫度感測器，因此研究者們在下丘腦中發現的這一類TRPM2神經元可能是人們一直努力尋找的大腦內在溫度感受器，也就是說，可能找到了大腦感受自身冷熱的那個溫度感受器。

參考資料：

1.Weidler DJ, Earle A, Myers G, & Sieck GC (1974) Effect of hypothalamic lesions on temperature regulation in hibernating ground squirrels. Brain research 65(1):175-179.

2.Clark G, Magoun H, & Ranson S (1939) Hypothalamic regulation of body temperature. Journal of neurophysiology 2(1):61-80.

3.Zhao Z-D, et al. (2017) A hypothalamic circuit that controls body temperature. Proceedings of the National Academy of Sciences:201616255.

4.Tan CL, et al. (2016) Warm-Sensitive Neurons that Control Body Temperature. Cell 167(1):47-59 e15.

5.Resendez SL & Stuber GD (2015) In vivo calcium imaging to illuminate neurocircuit activity dynamics underlying naturalistic behavior. Neuropsychopharmacology : official publication of the American College of Neuropsychopharmacology 40(1):238.

6.Song K, et al. (2016) The TRPM2 channel is a hypothalamic heat sensor that limits fever and can drive hypothermia. Science 353(6306):1393-1398.

7.Tan CH & McNaughton PA (2016) The TRPM2 ion channel is required for sensitivity to warmth. Nature.

8.Hammel H, Hardy J, & Fusco M (1960) Thermoregulatory responses to hypothalamic cooling in unanesthetized dogs. American Journal of Physiology--Legacy Content 198(3):481-486.

9.Venkatachalam K & Montell C (2007) TRP channels. Annu Rev Biochem 76:387-417.

10. BioArt: 上科大沈偉組解析哺乳動物體溫調節的機理。

製版編輯：斯嘉麗丨

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