代謝手術治療代謝綜合征

健康 06-06

代謝手術治療代謝綜合征

周訓美　祝之明

[中圖分類號]　R 589

[文獻標識碼]　A
doi：10.3969/j.issn.1003-9198.2017.06.003
作者單位：400042 重慶市，第三軍醫大學全軍高血壓代謝病中心；重慶大坪醫院高血壓內分泌科；重慶市高血壓研究所

隨著社會經濟的發展和老齡化的到來，肥胖、高血壓、糖尿病及血脂紊亂等代謝性疾病越來越流行，且這些疾病易聚集存在，形成代謝綜合征，嚴重危害人類健康，也給常規藥物治療帶來新的挑戰。針對這一複雜的重大慢病，近年來臨床探索應用代謝手術治療代謝綜合征取得了較好的療效，研究證實代謝手術可有效控制或完全緩解肥胖型2型糖尿病(T2DM)，國際糖尿病聯盟也因此制定了新的代謝手術治療指南，該手術為代謝綜合征的治療提供了一種有效的新措施，並逐漸獲得臨床認可。本文系統綜述了代謝綜合征流行病學、治療現狀，以及代謝手術對代謝綜合征的治療作用。

1　代謝綜合征流行病學

代謝綜合征是以合并多種心血管危險因素為特徵的代謝紊亂症候群。2009年國際糖尿病聯盟(IDF)、美國心臟聯合會(AHA)、美國國家心、肺及血液研究所(NHLBI)等多家組織聯合發表了代謝綜合征診斷的診斷標準，包括了甘油三酯(TG)≥1.7mmol/L或已經開始調脂治療，高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)＜1.0mmol/L或者＜1.3mmol/L已調脂治療，腹型肥胖(腰圍男性≥90cm，女性≥80cm)，高血壓(血壓≥130/85mmHg或已降壓治療)，糖耐量受損(空腹血糖≥5.6mmol/L或降糖治療者)，五項滿足其中三項。

我國由CDS提出了中國的診斷標準。使用不同的診斷標準，各地代謝綜合征的患病率有所不同。美國2003～2012 年代謝綜合征的總患病率為33%，女性患病率顯著高於男性。患病率隨年齡增大而增加[1]。歐洲代謝綜合征患病率為27.6%～42.3%。一項涉及51個亞太國家的薈萃分析發現，各個國家的代謝綜合征患病率有很大的不同，菲律賓的一項全國性調查顯示患病率僅有11.9%，而巴基斯坦的一項研究提示患病率達49%。大多數研究顯示城市居民、女性患病率更高。研究還發現中國、韓國、中國台灣三個地區代謝綜合征患病率呈上升的趨勢[2]。

我國代謝綜合征患病率在10%～26.4%[3-4]，最近的研究顯示，我國2010～2012 年成年人代謝綜合征患病率為11%[5]。代謝綜合征的冠心病和腦卒中的發病危險增加2 倍，全因死亡風險增加1.58 倍，心血管死亡風險增加2.4 倍[6]。

2　代謝手術治療代謝綜合征

目前代謝綜合征的治療主要以改變生活方式、控制體質量同時適時給予降糖、調脂、降壓治療。生活方式干預包括減少熱量、脂肪、碳水化合物、油鹽攝入，戒煙、少飲酒、增加體力活動。藥物治療目前臨床更多的是針對代謝綜合征的不同組成分別予以治療。目前尚無某種藥物可同時改善代謝綜合征的多個方面，治療主要針對代謝綜合征組分來制定個體化的方案。對生活方式干預和藥物治療無效者可考慮代謝手術治療。

2.1　代謝手術的發展　代謝手術也叫胃腸道手術，來源於肥胖病人的減重手術。1954 年明尼蘇達大學的Kremen 教授首次介紹了空迴腸短路手術可以減少營養物質的吸收，達到減重的目的。1995 年，Pories 首次報道了胃旁路手術可長期控制體重和血糖。隨著上世紀80 年代腹腔鏡引入到代謝手術中，以及越來越多的研究對減重、降糖效果的證實，代謝性手術得到了長足的發展。2009 年美國糖尿病學會在T2DM 治療指南中正式將手術列為肥胖症合并T2DM 的治療措施之一；2011 年，IDF 正式推薦代謝外科手術可作為肥胖症合并T2DM 的治療方法。2016 年Diabetes Care發表了全球首部關於代謝手術治療T2DM 的聲明，提出藥物結合手術治療是最佳治療T2DM 的方案。

代謝手術發展至今術式分為3 種：(1)限制性手術：如腹腔鏡可調節胃束帶術(laparoscopic adjustable gastric banding，LAGB)、腹腔鏡袖狀胃切除術(laparoscopic sleeve gastrectomy，LSG)等。(2)吸收不良性手術：如膽胰分流術＋十二指腸轉位術(biliopancreatic diversion with duodenal switch，BPD-DS)、膽胰分流術(bilio pancreatic diversion，BPD)等。(3)限制＋吸收不良性複合手術：如胃轉流手術(rouxen-Ygastric bypass，RYGB)、十二指腸-空腸旁路術(duodenal-jejunal bypass，DJB)等。目前最常用的是袖狀胃切除術(SG)和RYGB。SG 操作簡單、併發症少、減重效果好，並且在實施該手術後若再變胖，可再次施行其他術式。主要用於肥胖，以減重為主要手術目的，對術後營養狀況要求高如青少年、近期有懷孕需求的人群。RYGB 是代謝手術的標準術式，其降糖、降脂、降壓等

作用已經得到了明確的臨床研究支持，但其改變消化道的結構，具有不可逆性，術後胃腸道反應稍多，可出現營養不良。主要用於肥胖合并糖尿病的病人。

研究表明代謝手術可改善代謝綜合征，其中RYGB 更優於SG[7-10]。美國克利弗蘭臨床研究中心將150 名肥胖的T2DM 病人隨機分為藥物治療組、藥物聯合RYGB 組、藥物聯合SG 組，對照每組病人術後1年、3 年、5 年的血糖、體質量指數、血脂等，研究顯示代謝手術較藥物治療能更好地控制代謝綜合征，減少心血管、腎臟併發症，改善病人生活質量。Yu 等[11]研究表明，對中國人群而言，代謝手術可減少肥胖的T2DM病人代謝綜合征的發病率。對2010～2015 年我科與我院胃腸外科聯合進行代謝手術治療的T2DM 進行隨訪研究發現代謝手術可減輕體質量、控制血糖、降低血壓、調整血脂[12-14]。

2.2　代謝手術的減重作用目前研究表明各種代謝手術術式均能降低體質量，LAGB 在降低體質量方面效果最弱[8]。Buchwald 等[15]的薈萃分析提示各種術式平均降低超重體質量的百分比為：LAGB 達47%，RYGB 達62%，BPD 達79%，SG 與BPD 相當。SG 和RYGB 體質量下降最明顯的時候出現在術後1～2 年，LAGB多在術後2～3 年，但隨著時間的推移，均有復胖的可能。Schauer 等[9]研究表明術後5年RYGB 體質量下降達23%，SG 達19%，優於藥物治療的5%。

RYGB、BPD 等容量限制性手術術後的胃容量減少、營養吸收不良可使病人體質量下降，尤以BPD 最為明顯。肥胖病人通過胃減容手術減重可以升高脂聯素，從而減輕體質量。RYGB 在短期內就可降糖、減輕體質量，同時可減少肥胖相關藥物的使用[16]。

2.3　代謝手術的降壓作用　代謝手術可降低血壓，以降低收縮壓為主[17]。Puzziferri 等[18]回顧了1946～2014 年發表的涉及7971 名肥胖(BMI≥35)行代謝手術的病人、術後隨訪時間超過2 年的29 個研究，結果表明，RYGB 術後高血壓緩解(未服藥情況下血壓小於140/90 mmHg)率達到38.2%，LAGB 達17.4%。一項涉及到31 項前瞻性研究和26 項回顧性研究的薈萃分析表明[19]，在納入的1990～2013 年間接受減重手術前已患高血壓病人中，32628 例術後高血壓緩解，緩解率

為63.7%，而24 902例病人達到高血壓完全緩解。對比研究不同代謝手術的短期和長期降壓作用結果顯示[20]，胃轉流術後2 年降低收縮壓12.1 mmHg，降低舒張壓7.3 mmHg，在術後10 年分別為5.1 mmHg 和5.6 mmHg，與對照組相比有顯著降壓效果。垂直捆綁胃成形術後2 年和10 年也有降壓趨勢，但降壓幅度顯著小於胃轉流術(術後2 年降低收縮壓6.2 mmHg、降低舒張壓4.6 mmHg，術後10 年分別為0.9 mmHg 和2.1 mmHg)。在服用降壓藥物病人比例方面，術後2年胃轉流術組(27%)和垂直捆綁胃成形術組(31%)都顯著低於對照組(43%)，術後10 年胃轉流術組(35%)顯著低於垂直捆綁胃成形術組(45%)和對照組(53%)。我中心的研究發現，RYGB 能夠有效降低T2DM 合并高血壓病人術後血壓，且血壓下降與體質量、體質量指數、腰圍無顯著相關性，可使血漿胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)水平較術前明顯升高、血漿DPP-4 水平降低，改善血管舒張功能、降低過度激活的中樞和外周交感神經活性。手術使血壓降低的機制有減重、降低瘦素和心率、降低交感活性[21]、增強排鈉利尿、增加胰島素敏感性。其他研究涉及到表觀遺傳、膽汁酸代謝以及胃酸改變對腸道內分泌激素及菌群的影響。但也有一些相反的報道，術後血壓並不能下降，在SwedishObeseSubjects(SOS)研究隨訪8年後觀察到血壓並無明顯的改善[22]，類似的研究還有STAMPEDE研究[8-10]，對比藥物治療和藥物聯合手術治療，觀察術後第1年、第3年、第5年，血壓也無明顯下降，但上述研究均顯示術後降壓藥物的使用種類減少。

2.4　代謝手術的降糖作用　Buchwald 等[15]分析提示RYGB 術後糖尿病緩解(術後1 年不使用降糖藥物，空腹血糖＜5.6 mmol/L，糖化血紅蛋白＜6%) 率達40.6%。Ribaric 等[23] 的薈萃分析顯示，術後糖尿病緩解率為63.5%，藥物治療為15.6%。無論是空腹血糖還是糖化血紅蛋白，手術治療控制情況均好於藥物治療。BPD-DS 在降糖方面最為顯著，可使98.9%的糖尿病達標，其次為RYGB，血糖達標率達到83.7%，LSG達71.6%，LAGB僅有47.9%。減重手術通過在短期內減少胃容積、改善胰島素抵抗來改善胰島功能，從而控制糖尿病、減重[24]。所有代謝手術後病人在短期內皆會有極低的熱量攝取，1周的極低熱量攝取即可達到降低胰島素抵抗的效果，此後病人體重的下降，對減少腹內脂肪、降低胰島素抵抗也有長期效果。

2.5　代謝手術的調脂作用　目前以代謝手術對血脂的影響為主要終點事件的研究相對較少，但現有的研究表明代謝手術可改善高脂血症。Vest 等[25]系統回顧1950～2012 年發表的6000 個以心血管為研究終點的有關血脂的研究表明，代謝手術後血脂均有改善；膽固醇(TC)從214 mg/dl 降至148 mg/dl，低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C) 從115 mg/dl 降至90 mg/dl，TG 從188 mg/dl 降至127 mg/dl，HDL-C 從46 mg/dl 升至了55 mg/dl。Puzziferri 等[18] 回顧性分析表明，RYGB 術後高脂血症緩解(TC＜200 mg/dl，HDL-C＞40 mg/dl，LDL-C＜160 mg/dl，TG＜200 mg/dl) 率達到60.4%，LAGB 達22.7%。目前對代謝手術改善血脂的機制尚不清楚。

2.6　代謝手術治療代謝綜合征的機制　目前代謝手術治療代謝綜合征的假說包括圍手術期熱量攝入減少、前後腸學說、膽汁酸和腸道菌群改變等。但目前的假說均不能完美解釋手術治療代謝綜合征的機制。熱量減少學說提出在減重手術後數天，體質量還未明顯下降時即出現血糖控制，是因為圍手術期熱量攝入減少導致的肝臟胰島素敏感性增加。但不能解釋其他消化道手術在圍手術期熱量攝入減少卻不能降糖。前腸、後腸學說即胃轉流術後食物不經過前腸、較早到達後腸，從而引起一系列胃腸道激素改變，從而使代謝綜合征迅速緩解，但不能解釋LAGB 和SG 在消化道的連續性並未中斷的情況下同時可降低血糖。RYGB 術後空腹或餐後血清膽汁酸濃度顯著升高[26]。膽汁酸可以通過表達於L 細胞的TGR5 受體調節糖代謝，導致結合狀態的GLP-1 釋放，亦可能誘導來自於迴腸細胞的纖維母細胞生長因子19(FGF19)合成與分泌，從而改善胰島素敏感性，調控葡萄糖代謝[27-28]。腸道菌群有可能跟肥胖的病理有關，RYGB 後會使腸道菌群發生改變，從食物獲得能量的能力下降；或者產生未知的信號調節能量消耗。總之，代謝手術改善代謝綜合征的機制值得進一步研究。