從 2017 美國臨床腫瘤學會 ASCO 年會觀察癌症藥物最新發展趨勢

綜合多個 IO 試驗在本次 ASCO 年會發布的成果來看，可以發現有多個 IO 組合療法，例如 IO 合并化療、放療、標靶或 IO，例如 pembrolizumab 結合 cisplatin 與 5-FU 在晚期胃癌治療，以及具實質效益的 IO 長期存活期數據，如 pembrolizumab 與 ipilimumab 互相比較在晚期黑色素瘤治療達到 33.9 個月整體存活期（OS）的比例等。值得注意的是，在本此年會更是首次完整揭露 IO 結合 IO 的組合療法在癌症治療的效果與安全性，例如在 CheckMate204 試驗（NCT02320058），nivolumab 結合 ipilimumab 用於黑色素瘤並腦轉移的試驗，主要療效指標顱內臨床受益率（intracranial clinical benefit rate）達 60%，初步顯示出有不錯的治療成效；而在另外 Melanoma Institute Australia 研究機構所進行的臨床二期試驗（NCT02374242）也顯示出 nivolumab 加上 ipilimumab 用相同適應症的治療，顱內反應率（intracranial response）優於 nivolumab 單一療法（42% vs. 20%）。

此外，在 CheckMate142 試驗（NCT02060188），nivolumab 結合 ipilimumab 用於治療 DNA 表現出 dMMR/ MSI-H 的移轉性大腸直腸癌，ORR 達 54.8%，9 個月整體存活期達 87.6%，高於競爭對手 pembrolizumab 單一療法的 ORR 36%。目前來看，IO 的組合療法確實可增加反應率，但安全性的疑慮也要一併考慮，例如上述 nivolumab 結合 ipilimumab 的試驗，其 Grade3 或 4 的不良事件即高達 52%。再者，即便 IO 單一療法，雖然初期反應率不佳，但長期追蹤來看，對於整體存活期是會有助益的。

從本次在年會公布的試驗結果也可以看到，IO 療法適應症除了在不同癌種與疾病階段持續擴張之外，也開始往癌症早期輔佐性療法（adjuvant therapy）與先導性療法（neoadjuvant therapy）、癌症維持療法（maintenance therapy）發展，例如 atezolizumab 的 OAK 試驗（NCT02008227）。綜合來看，IO 已開始逐步全面改變現行對固體腫瘤治療的臨床實務。

然而，IO 療法雖然潛力龐大，但是並非沒有缺點，IO 療法會存在免疫相關的副作用（immune relevant AE）、客觀反應率（ORR）仍無有效的提升，且在某些病患反而會加速癌症病情進展（hyper progression）等，也都是本次年會討論的重點。

現今癌症治療越趨昂貴，新癌症藥物每人每年治療成本超過 10 萬美元已逐漸成為常態，基於癌症治療的「financial toxicity」，在年會中有一群癌症臨床專家發起從臨床決策的角度尋求降低癌症治療財務負擔的可能性。例如在不影響療效的情況下給予較低的劑量或較短的療程，又或者從食物效應（food effect）著手來尋求劑量的調整等。

基於一項在早前 ASCO 2017 Genitourinary Cancers Symposium 所發布 Zytiga 在攝護腺癌治療的研究，四分之一劑量的 Zytiga 搭配低脂早餐與標準劑量 Zytiga 相比較下，在攝護腺特定抗原（serum prostate-specific antigen，PSA）變化與無疾病存活期（PFS）幾乎相同。因此在本次年會，即開始討論規劃擴大規模到 300 人的臨床試驗，以建立更多臨床證據來支持從劑量著手以降低藥品支出。然而，在年會中也存在不同的意見，有臨床專家認為應該直接從葯價控制著手而非去調整劑量。

預期高昂葯價議題仍會持續延燒數年，直到藥廠、政府、給付者、臨床醫師、病患團體找到更佳的解決辦法。再者，隨著 IO 各式各樣的臨床試驗數據陸續揭露，IO 會對癌症臨床實務造成典範轉移已是不爭的事實，大家對於 IO 藥物甚至是 IO 組合療法的成本效應（cost -effectiveness）與成本效益（cost-benefit）的討論也將會是今後的備受關注重點。

環顧全球CAR-T 競賽，主要的開發廠商為 Juno Therapeutics、Kite Pharma、Novartis、Bluebird Bio，Juno 在臨床試驗連番失利後，Kite 與 Novartis 已迎頭趕上，兩者皆有 CAR-T 產品已經提交美國上市申請，分別治療非何杰金氏淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma）與 B 細胞急性淋巴細胞白血病（B-cell acute lymphoblastic leukemia）。

在本次 ASCO 年會，Juno Therapeutics、Kite Pharma、Novartis、Bluebird Bio 皆公布 CAR-T 療法的臨床數據，然而最大的黑馬是來自中國的南京傳奇生技，其以 BCMA 為標的之難治療的多發性骨髓瘤（multiple myeloma）臨床試驗（NCT03090659），高達 94%（33/35）的受試者獲得緩解、客觀緩解率（ORR）為 100%，初步顯示出治療結果相當優異。

然而要注意的是，該 CAR-T 療法公布的臨床試驗數據為 Phase 1/2 期，如認為 CAR-T 療法已可用來治療多發性骨髓瘤，甚至稱為「治癒」則過早下定論，CAR-T 在多發性骨髓瘤的實質效果仍有待更多試驗來證實。再者，CAR-T 被預期的治療價格可能高達 20 至 30 萬美元，高昂價格會是此類細胞療法未來面對市場無可避免的考驗。

2017 年 5 月 23 日，pembrolizumab 獲美國 FDA 核准用於表現 dMMR/ MSI-H 的固體腫瘤，開始宣示了單純以基因序列的表現來界定藥物適應症是可行的。很快的，在本次 ASCO 年會中，公布了 nivolumab 並用 ipilimumab 的組合療法用於 DNA 表現 dMMR/ MSI-H 之固體腫瘤，頗有與 pembrolizumab 比拼的意味。此外，Loxo Oncology 也發布了以 larotrectinib 用於表現出 tropomyosin receptor kinase （TRK） fusion 癌症的治療，涉及了 3 個臨床試驗共 17 個不同的癌種（NCT02637687、NCT02122913、NCT02576431），合計被確認的 ORR 高達 76%。

如 nivolumab 並用 ipilimumab 在 dMMR/ MSI-H 固體腫瘤的新適應症以及 larotrectinib 未來能夠獲准，這將確立基因序列差異可做為有效的生物標記，進一步做為標的族群篩選甚至是適應症而無關乎腫瘤的原生位置，然而每一個基因的變異能否成為有效的生物標記仍需要個別驗證。

無獨有偶，Foundation Medicine 在本次 ASCO 以 comprehensive genomic profiling（CGP）發布多篇發布多篇臨床研究報告，並提倡使用次世代基因定序 NGS 與其技術平台 SmartTrials，協助藥物開發與臨床試驗（詳見 ASCO 2017：為精準醫療時代揭開新的里程碑）。這些都顯示出廣泛運用基因定序在藥物開發、用藥標的族群篩選等將成為常態。

（首圖來源：ASCO）

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