循環腫瘤細胞檢測對胃癌輔助診斷和預後的意義

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摘要

國家衛生部、中國抗癌協會披露的最新統計數據顯示，目前全球每年新發胃癌九十三萬餘例，在中國內地有近四十萬，患病和死亡率均超過世界平均水平的兩倍（死亡率接近25/10萬），平均每三分鐘就有一名中國人死於胃癌，占所有惡性腫瘤死亡率的23%。胃癌至今難以治癒，腫瘤的複發、轉移是其致殘、致死的主要原因。由於胃癌的早期診斷率低，臨床確診時接近40%的患者已失去手術機會，即使行根治術的患者，術後仍有將近80%會出現複發與轉移。在這一過程中，外周血循環腫瘤細胞（circulating tumor cells ,CTCs)被認為扮演著不可或缺的重要角色，因其對腫瘤的早期診斷、臨床分期、複發轉移和耐葯監測、預後判斷、開發新的治療靶點具有重要價值。

國家衛生部、中國抗癌協會披露，伴隨胃腸鏡及現代影像學技術的發展與應用，早期胃癌的診斷率已提高到百分之十左右，且早期治癒率高達百分之九十五，但中國的胃癌病例中超過九成是中晚期才開始就醫，五年生存率（平均）不足20%。當前更值得關注的是胃癌發病出現年輕化趨勢：臨床顯示，近五年來十九歲至三十五歲青年人胃癌發病率比三十年前翻了一番。特別是患有慢性胃炎、胃潰瘍、胃息肉及惡性貧血、胃切除術後和有胃癌家族史的高危人群，更要定期做胃鏡檢查，早發現、早治療。

腫瘤的複發，轉移是一個多步驟、極其複雜的過程，包括腫瘤局部侵襲性生長侵犯基底膜，腫瘤細胞從原發灶脫落，侵入鄰近組織，腫瘤細胞內滲入血管和淋巴管系統，形成循環腫瘤細胞通過管道系統全身播散，從血管外滲，腫瘤細胞形成微轉移，腫瘤細胞在遠處器官明顯生長形成明顯轉移灶^[7]。循環腫瘤細胞是癌症研究和臨床治療史上劃時代的成就，臨床檢測 CTCs 已成為檢測各種治療有效性的診斷工具。CTC檢測在有效降低癌症診療成本的同時，針對癌症早期篩查和個性化醫療產生革命性的影響^[2-4]。

目前，CTCs檢測技術主要分為物理學模式，正向/負向篩選模式或藉助微流控晶元（CTC-Chip）。寧波第七人民醫院副院長兼外三科主任郝敬鐸醫師近日在寧波市惠民計劃的贊助下，運用美晶醫療的CellRichTM新型液體活檢平台對轉移性結直腸癌患者實施CTCs檢測時發現，在早期腫瘤患者中，利用影像學還未發現病灶時已經可以在外周血中檢測到CTCs。研究表明，在疾病的早期，外周血循環腫瘤細胞對於良、惡性腫瘤的鑒別有一定的提示價值，也有助於轉移風險的預測和判斷；在疾病進展和治療過程中，外周血循環腫瘤細胞能為動態檢測病情、耐藥性等臨床診療的關鍵因素提供重要信息，有助於醫師開展個性化的腫瘤治療。

2008年，日本Keio大學醫學院腫瘤外科的北川團隊入組79位轉移性胃癌，35位非轉移性胃癌患者與健康人，實施CTC數量與臨床病理學診斷的對比性研究^[5]。結果發現胃癌腹膜轉移患者外周血中腫瘤細胞的數量（CTC數量》2個及以上）具有顯著的統計學意義。此後北京大學附屬腫瘤醫院消化內科的沈琳教授在2016年CSCO會議上確認了這一現象，同年西班牙的醫療團隊在結直腸癌腹膜轉移患者中也發現了類似臨床現象。

由於早期胃癌的診斷率低,多數患者在首診時已經失去了手術機會,只能行姑息性治療。寧波市第二醫院放化療科與李惠利東部醫院胃腸外科對不能手術或不願手術的局部進展期胃癌患者進行同步放化療,並觀察療效和不良反應,取得了較好的效果。在疾病的診療過程中，外周血循環腫瘤細胞對於良、惡性腫瘤的鑒別有一定的提示價值；而對於惡性腫瘤則有助於轉移風險的預測和判斷。在疾病進展和治療過程中，外周血循環腫瘤細胞能為動態檢測病情、耐藥性等臨床診療的關鍵因素提供重要信息，有助於醫師開展個體化的腫瘤治療。

2014年中國醫科大學附屬第一醫院胃腸腫瘤外科的黃選章主任及其團隊通過Pubmed和Embase數據檢索，提取26項臨床研究共計2566名胃癌患者的相關臨床指標及數據,使用隨機效應模型對數據進行Meta分析^[6]。結果顯示：相對於1期和2期胃癌患者,3期和4期胃癌患者中循環腫瘤細胞的發現率明顯提高並且陽性率差異具有統計學意義。在胃癌組織學類型中發現循環腫瘤細胞的陽性率在Lauren彌散型和腸型患者之間具有統計學差異,循環腫瘤細胞的陽性率差異在淋巴管浸潤和血管浸潤方面也具有相同的結果。對於胃癌患者預後而言,循環腫瘤細胞陽性患者的無病生存期短(HR=3.42,95%CI[2.39,4.91],P<0.00001),外周血中的腫瘤細胞能影響患者總生存時間(HR=2.13,95%CI[1.13,4.03],P=0.02)。

同年，中國天津醫科大學第二醫院消化內科的張志廣主任及其團隊入組45例胃癌患者的外周血,應用密度梯度離心法和免疫熒光法檢測外周血中的循環腫瘤細胞,並比較其臨床病理意義（文章發表於2014年中國腫瘤臨床雜誌）。結果顯示45例胃癌患者中27例為CTCs陽性,陽性率為60%，與以往的文獻報道一致。CTCs陽性率與淋巴結轉移(P=0.007)、遠處轉移(P=0.035)和複發密切相關(P=0.035),而與胃癌患者的性別、年齡（≥60歲組和<60歲組）、腫瘤部位（近端組和遠端組）、分化程度（低分化組和中高分化組）無關(P0.05)。在淋巴結轉移組中CTCs陽性率（79.17%）較無轉移組（38.10%）明顯增高，在遠處轉移組中CTCs陽性率（78.95%）較無轉移組（46.15%）亦明顯增高，差異均有統計學意義。上述數據表明，胃癌中檢測到CTCs可能是預測轉移的指標之一。

表一：胃癌患者不同臨床表徵與CTCs陽性率的關聯性（載錄自2014年中國腫瘤臨床雜誌）

2014年，上海交大附屬新華醫院普外科的劉穎斌主任及其團隊表示在惡性腫瘤病程中，由於腫瘤細胞本身的異質性基礎及環境選擇壓力，可以造成腫瘤細胞基因狀態的改變，並且在位於原發病灶和外周血循環腫瘤細胞之間，以及多發轉移的腫瘤患者，在不同部位轉移灶的細胞之間，往往也有著不同的遺傳背景和分子特質。這些突變後腫瘤細胞，更容易入血形成新的CTCs，這其中蘊含著的關於腫瘤藥物敏感性和病程進展的信息，在某種程度上，這對抗腫瘤治療手段的選擇和治療策略的及時調整具有無可比擬的重要作用，對腫瘤的早期診斷、臨床分期、複發轉移和耐葯監測、預後判斷、開發新的治療靶點具有重要價值[7]。

圖1: Somaticalterations of ERBB3 and ERBB2 and their oncogenic effects on normal and GBCcells.（摘錄自2014年Naturegenetics）

參考文獻

1：BalicM, Dandachi N, Hofmann G, Samonigg H, Loibner H, Obwaller A, van der Kooi A,Tibbe AG, Doyle GV, Terstappen LW. Comparisonof two methods for enumerating circulating tumor cells in carcinoma patients.[J].CytometryPart B, Clinical cytometry 2005, 68(1):25-30.

2：Y. Zhu, K. Kekalo, C. NDong, Y. Huang, F. Shubitidze, K. Krisword,I. Baker and X.J. Zhang,Magnetic- nanoparticle-based immunoassays-on-Chip: materials synthesis, surfacefunctionization and cancer cell screening. Advanced Functional Materials,2016

3: J. Wu, X. Wei, J. Gan, J. Lou, T. Shen, B. Liu, X.J. Zhang*,K. Qian*. Multi-functional magnetic particles for combined circulating tumorcells isolation and cellular metabolism detection.Advanced FunctionalMaterials (*co-corresponding authors), 2016

4: E. Ng, K. Chen, M. Hang, A. Syed, X.J. Zhang, Multi-dimensional nanostructure formicrofluidic screening of biomarkers: from molecular separation to cancer celldetection.Annals of Biomedical Engineering, 1-16, 2015.

5：HiraiwaK, TakeuchiH, HasegawaH, SaikawaY, Suda K, Ando T, KumagaiK, Irino T, YoshikawaT, MatsudaS, KitajimaM, KitagawaY. Clinicalsignificance of circulating tumor cells in blood from patients withgastrointestinal cancers.AnnSurg Oncol. 2008 Nov;15(11):3092-100.

6：HuangX, GaoP, SunJ, ChenX, SongY, ZhaoJ, XuH, WangZ. Clinicopathologicaland prognostic significance of circulating tumorcells in patients with gastric cancer: a meta-analysis.IntJ Cancer. 2015 Jan 1;136(1):21-33.

7: Li M, Z Zhang, X Li, et al. Whole-exome and targetedgene sequencing of all gallbladder carcinoma identifies recurrent mutations inthe ErbB pathway.[J]. Naturegenetics.2014;46(8):872-876.

本文作者

樂飈¹, 宋毅¹，饒創宙²，錢海龍³，沈挺¹，張曉晶¹

1：寧波美晶醫療技術有限公司

2：寧波市第二醫院放化療科

3：寧波市李惠利東部醫院胃腸外科

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