黃鏡教授：晚期胃癌免疫檢查點抑製劑聯合治療新進展

最新 07-19

編者按

2017年7月7-8日，中國臨床腫瘤學會（CSCO）聯合美國臨床腫瘤學會（ASCO）在上海成功舉辦了「臨床腫瘤學新進展學術研討會——Best of ASCO（BOA）event in China」。大會共解讀了35項研究摘要，12場專家點評，4個研究進展述評。來自全國各地1700餘名專家學者，匯聚上海，回顧研究進展，共同探討和交流這些研究對我國臨床實踐的影響。在胃腸腫瘤專場上，來自中國醫學科學院腫瘤醫院的黃鏡教授為我們深入解讀了晚期胃癌免疫治療的最新進展。

胃癌是最常見的消化道惡性腫瘤之一，我國胃癌發病率和死亡率均較高。胃癌傳統治療方式包括手術、放療與化療，可使晚期胃癌患者的生存得到一定程度的改善。腫瘤免疫治療是繼手術、放療、化療及靶向治療之後的新的抗腫瘤治療手段。腫瘤免疫治療應用免疫學的原理和方法，通過調動機體的天然防禦機制或應用生物製劑等刺激機體自身的抗腫瘤免疫反應，從而控制和殺傷腫瘤細胞。

免疫檢查點信號通路主要CTLA-4通路和PD-1/PD-L1通路組成，PD-1是一個主要表達於活化T細胞的負面共刺激受體，與其配體PD-L1和PD-L2結合後抑制效應子T細胞功能，許多類型的腫瘤細胞，通過上調PD-L1表達，以達到免疫逃逸的目的。CTLA-4能夠阻斷B7/CTLA-4通路，將導致腫瘤特異性T細胞的選擇性激活增強。目前針對CTLA-4及PD-1/PD-L通路的多種靶向藥物成功進入臨床試驗。部分藥物包括ipilimumab、nivolumab和pembrolizumab已被FDA批准上市，於黑色素瘤和非小細胞肺癌中取得相應的適應證。在胃癌領域目前也有多項臨床研究正在開展或已完成。

CheckMate032研究更新數據

ATTRACTION-2 III期臨床研究顯示，亞洲患者中既往接受過二線及二線以上治療的胃、胃食管交界處腫瘤，nivolumab相對安慰劑組顯著提高總生存：一年以上患者生存率分別為27% vs. 11%，HR=0.63；P

CheckMate032研究的研究設計如下圖所示，主要終點為ORR。

共入組160例患者，分為3組：nivolumab 3 mg/kg(59例)，nivolumab 1 mg/kg+ipilimumab3 mg/kg（49例）和nivolumab 3 mg/kg+ipilimumab1 mg/kg（52例），三組患者的基線特徵均衡。值得注意的是，3線或以上治療的患者比例，3組分別為49%，46%和38%。主要研究終點ORR，nivolumab單葯組ORR 12%，NIVO1+IPI3組最高，ORR為24%

靶病灶最佳退縮情況如下圖，無論患者的PD-L1表達水平，均觀察到客觀緩解；ORR與PD-L1表達沒有相關性。

3組的無進展生存期和總生存期如下所示。

進一步分析，PD-L1不同表達水平患者的總生存情況，發現PD-L1表達和OS無關。

治療相關不良事件總結如下，3-4級不良事件的發生率在NIVO1+IPI3組較高，為47%。

結論：nivolumab加或不加伊匹單抗治療對於化療難治性消化道腫瘤患者具有臨床療效，並且與PD-L1表達狀態不相關；安全性評估與先前報道一致，Nivolumab加或不加伊匹單抗治療進展期食管胃結合部腫瘤的研究已進入三期臨床。

CheckMate032研究引發的思考

CheckMate032研究的結果發人深省，為將來晚期胃癌免疫檢查點抑製劑的治療提供了許多研究新思路。

首先，CheckMate032研究入組的是歐美人群，nivolumab單葯組ORR 12%，那麼這一結果對於亞洲人群是否適用呢？ATTRACTION-2研究入組493 亞洲患者，nivolumab組ORR率為11.2%。在2015年的ASCO-GI會議上，一項胃癌免疫治療的重要研究KEYNOTE-012(NCT01848834)亮相，該試驗評價的藥物為pembrolizumab，一種高特異性的抗PD-1的人源化IgG4單克隆抗體。該研究對165例晚期胃癌或胃食管結合部腺癌的患者進行篩選，40%(65/165)患者為PD-L1陽性(定義為PD-L1基質染色陽性或腫瘤細胞染色陽性率≥ 1%)，其中有39位患者入組，每2周接受1次Pembrolizumab(10 mg/kg)治療。研究結果顯示ORR率為22.2%，亞洲人 (4/17)和非亞洲人 (4/19)療效無差別。中位PFS與OS分別為1.9月及11.4月。該研究提示，pembrolizumab和 nivolumab治療晚期胃癌療效類似，且在東西方人群療效相似。另外，pembrolizumab或作為晚期胃癌患者三線治療的II期研究Keynote 59(259例患者)也得出了相似的結果。因此認為pembrolizumab和 nivolumab治療晚期胃癌在東西方人群療效相似。

再者，PD-L1表達與免疫治療的療效到底有無相關性？臨床能否找到更確切的療效預測因子？從以上幾項研究來看，PD-L1表達陽性率在不同試驗中並不一致，其中Keynote-059中PD-L1表達陽性率為57.1% , Checkmate-032研究中為31%，這可能跟IHC檢測未標準化（抗體使用不同，陽性標準不同，樣本異質性）有關。這兩項研究中不同PD-L1表達狀態的患者PFS, OS並無顯著差別，說明PD-L1的療效預測作用不強，我們需要尋找更能預測免疫治療療效的分子標記物。Keynote 059研究還分析了微衛星體不穩定性(MSI)與患者療效的關係，發現MSI高表達患者的有效率高（57.1% vs 9.0%)，這也為將來尋找潛在的分子標誌物提供了一個方向，還有待更多研究結果進行驗證。關於Checkmate 032研究中nivolumab聯合ipilimumab能否增加療效的問題。雖然，nivolumab聯合ipilimumab在黑色素瘤治療中優於單葯ipilimumab，但上月發表在Clinical Cancer Research 上的研究表明ipilimumab單葯對比最佳支持治療一線化療後不可切除的晚期/轉移性胃癌或食管胃結合部癌的研究在免疫相關無進展生存（irPFS）和總生存均無改善，ORR為2%。Checkmate 032研究顯示聯合用藥毒性更高，其中NIVO 3 + IPI 1組的ORR差於單葯nivolumab組（分別為8%，12%），NIVO1+IPI3組ORR為24%。因此，ipilimumab聯合nivolumab用於胃癌能否增加療效還不能得出結論，最佳劑量也值得進一步探索。

最後，免疫檢查點抑製劑的治療已經初步在一些晚期胃癌患者後線治療中取得了肯定的療效，將來有無可能進入更前線的治療呢？JAVELIN研究旨在探索PD-L1抑製劑avelumab治療PD-L1表達未篩選的局部晚期胃癌/胃食管結合部癌患者的安全性和療效。本項研究共入組151例患者，其中89例進入換藥avelumab的維持治療組（一線治療未進展），62例為二線avelumab治療組（2L）。主要研究終點ORR，維持組為9%，二線組9.7%，中位緩解時間分別為48.3周和12.3周，中位PFS分別為3月和1.5月。同樣地，分層分析發現，無論PD-L1表達狀態，在PD-L1+和PD-L1-腫瘤中都觀察到緩解，療效與PD-L1是否陽性無關。免疫檢查點抑製劑已開始了在晚期胃癌一線和局部晚期胃癌輔助治療的臨床研究，其與其它靶向治療藥物的聯合也已經開始。

小結

最後，黃教授對晚期胃癌免疫檢查點抑製劑治療的研究進展進行了總結：抗PD-1抗體用於胃癌已進入免疫治療時代，pembrolumab與nivolumab療效類似，東西方人群療效相似，nivolumab和伊匹單抗聯合可能有更好的療效，但毒性有增加。目前，抗PD-1抗體已經進入到了更前線治療的探索，一線、二線、輔助治療中均有Ⅲ期在研研究。PD-1抗體與其他藥物的聯合治療是目前的熱點，如與抗血管生成藥物，其他免疫檢查點抑製劑或激活劑，TKI及表觀遺傳藥物聯用。尋找最佳生物標誌物仍是關鍵，潛在的標誌物探索包括：MSI、突變負荷、和PD-L1表達等。

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