Nature：老年痴呆防治的關鍵是什麼？越早越好！

阿爾茲海默症患病人數正逐年上升，65歲以上老年患者比例超10%。（圖片來源：Katherine Frey/The Washington Post）

這周，英國一項「單身患老年痴呆症概率高42%」的研究結果登上了微博熱搜，一時間讓不少單身狗頗為憂桑。

醫學上，老年性痴呆症是一種伴隨年齡增長而出現的一種慢性神經衰退疾病，遠遠比我們看到的要複雜得多。其中，阿爾茲海默症（AD）作為老年痴呆中最常見的疾病種類，威脅著全球超4400萬中老年人的健康和生命。

更嚴峻的是，我們現有的治療藥物僅僅只能緩解阿爾茲海默症的癥狀，對已造成的腦神經損傷不能修復，且無法有效預防和控制病情惡化。

到2030年，患病人數預估將增加至7000萬多。除非未來有突破新療法問世，否則屆時85歲以上老年群體中幾乎每2-3個就存在1個AD患者。他們無法記起幾分鐘前發生的事，無法認識身邊的人，無法正常交流，需要24小時護理……

如何對抗AD？

已有研究證實，AD典型的病例特徵有兩個：老年斑和神經元纖維纏結。其中，老年斑的主要組成物質是β-澱粉樣蛋白（Aβ），而神經元纖維纏結主要成分是過度磷酸化的Tau蛋白。

幾十年來，科學家們一直試圖找到能夠預防、減緩甚至於治癒阿爾茲海默症的方法，遺憾的是迄今已有超200項圍繞AD藥物的臨床試驗都失敗了。這些研究多集中於治療已經出現記憶喪失、交流困難等典型痴呆癥狀的患者。

很多科學家們開始認識到一個事實：預防比治療更重要。他們認為，當記憶衰退、認知退化等癥狀出現時，大腦中已經存在β-澱粉樣蛋白病斑。

一級預防，將治療時間「前移」

7月12日，華盛頓大學醫學院的Randall J. Bateman教授和Eric McDade助理教授在Nature期刊發表評論文章「Stop Alzheimer』s before it starts」，旨在強調「一級預防」的重要性。

Randall J. Bateman教授認為，阿爾茲海默症的治療時間應該「往前挪」，挪至大腦病理特徵尚未出現的時候。他將這一策略稱為「一級預防」，即疾病發生之前便採取錯誤，是真正意義上的預防。

具體而言，一級預防是指在包括β-澱粉樣蛋白、Tau蛋白等典型病理特徵以及失憶等病症出現之前進行藥物預防。

近年來，針對清除β-澱粉樣蛋白的抗體藥物試驗大多都以失敗而告終。甚至於一些試驗出現了嚴重的副作用。過去5年，科學家們開始轉向在病症出現之前預防病理學特徵。超11種臨床試驗目前正在進行或者計劃中，報名參加臨床試驗的對象都有著較高的AD患病概率。這些臨床試驗蘊含著巨大希望。

為什麼需要一級預防？

多種跡象表明，在疾病早期階段採取措施，能夠增加藥物的有效性。以轉基因小鼠為模型的研究表明，降低β-澱粉樣蛋白表達是老年斑形成之前最有效的干預措施。

研究表明，一旦β-澱粉樣蛋白開始累積，繼發於Aβ的一系列病理過程，包括炎症、Tau蛋白過度磷酸化、神經纖維纏結，將形成自身惡性循環而不再依賴於Aβ。所以，最好的方法是第一時間清除β-澱粉樣蛋白。

阿爾茲海默症患者中只有不到1%屬於顯性遺傳性阿爾茲海默症（DIAD）。DIAD患者會在20、30多歲時期生成β-澱粉樣蛋白，且他們的孩子會有50%的概率遺傳這一疾病。一級預防對於這類家庭而言至關重要。

如何實現一級預防？

β-澱粉樣蛋白是一級預防的一個理想目標。約十多種靶向催化β-澱粉樣蛋白生成的酶的臨床試驗正在進行中，已有數據表明它們能夠減少70-80%β-澱粉樣蛋白的生成。更重要的是，靶向BACE、γ分泌酶的藥物可以口服，其他靶向β-澱粉樣蛋白的藥物必須注射，且口服藥物無明顯副作用。

一級預防試驗需要耗費數十年時間，監管機構需要依據認知或者臨床結果評估藥物的預防效果。很少有製藥公司願意為這一漫長的審批過程買單。考慮到這個因素，政府機構開始增加對預防研究的支持力度。

一些研究人員可能對「靶向β-澱粉樣蛋白的一級預防」策略持反對意見。約10個靶向β-澱粉樣蛋白病斑的大型臨床試驗都在過去5年慘敗。Randall J. Bateman教授認為，這些試驗的失敗歸根結底都是因為「太少、太遲」。

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