二胎時代！孕婦受試者風險防控：0期臨床研究

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金玉其質

妙藥良研

本期導讀：

孕婦藥物研究非常必要、緊迫，人體試驗是孕婦藥物研究的重要環節。孕婦受試者是脆弱群體受試者，但不能因孕婦受試者可能面對特殊風險而將孕婦群體排除在孕婦用藥臨床試驗之外。政府相關部門應細化相關法規，規範孕婦用藥研究臨床人體試驗，維護孕婦受試者權益。為防控孕婦藥物研究人體試驗風險，建議將受試者限定為患病孕婦，開展孕婦藥物研究0期臨床試驗。孕婦藥物研究倫理審查，應堅持風險最小化、知情同意、合理補償原則，應重視對孕婦藥物研究的跟蹤審查。同時，防控孕婦藥物臨床試驗孕婦受試者風險，應形成合力。

7586字 | 11分鐘閱讀

Key words：Pregnant Women Subjects／Clinical Trial／Ethical Review

我國二孩政策頒布後，已有越來越多的婦女加入再生育行列，妊娠合併症、併發症的數量隨之增加，孕婦臨床用藥需求也隨之增大，孕婦臨床用藥不規範的問題更加凸顯。孕婦臨床用藥不規範的主要原因是孕婦專用藥品少。加快孕婦臨床用藥研發的步伐，已經是不爭的事實，但孕婦臨床用藥研發卻是一個世界性難題，可謂步履艱難。究其原因，難在臨床研究風險上，核心是如何保障孕婦受試者安全。本文從倫理審查的視角研究孕婦臨床用藥研發中的孕婦受試者保護問題，但研究的價值卻不局限於孕婦藥物臨床試驗的倫理審查、維護孕婦用藥研究中受試者權益和倫理委員會建設，它同時有助於破解孕婦臨床用藥研發風險難題，有助於孕婦、胎兒疾病的診治和孕婦、胎兒的健康維護。

1、孕婦用藥研究的必要性和緊迫性

1.1 孕婦用藥研究的必要性

孕婦是一個巨大的用藥群體。在美國，每年有近600萬孕婦，其中，60%的孕婦會在妊娠期、圍產期以及哺乳期服用處方葯或生物製品，平均每人服用3~5種藥物。在中國，孕產婦用藥率高達85%。有報道稱，孕婦在妊娠期間曾服用過至少1種藥物的佔90%，至少服用過10種藥物的佔4%。孕婦用藥的比率大，但專用於孕婦的藥品卻少之又少。Lo和Friedman等調查了美國1980年到2000年內批准上市藥物的致畸性，他們統計的數據表明，妊娠婦女能夠安全使用的藥物只佔6.4%。陳賽紅等對626種妊娠婦女用藥的調查發現，在626種藥品中，明確標註「孕婦禁用」的有118種，佔18.8%；標註「孕婦慎用」的有178種，佔28.4%；標註「孕婦不宜使用」或者「孕婦避免使用」的有73種，佔11.7%；標註對孕婦、胎兒的影響「尚不明確」或者「未進行人類生殖實驗」的有117種，佔18.7%；標註「遵醫囑」的有24種，佔3.9%；標註「孕婦可以安全使用」的有36種，佔5.8%；對孕婦用藥情況無說明的有80種，佔12.8%。

根據對我國某縣婦幼保健院正在使用的245種藥品說明書的查閱，發現其中明確標註「孕婦禁用」 或「孕婦避免使用」的為69種，佔28.1%；標註「孕婦慎用」或「權衡利弊使用」的為85種，佔34.6%；標註「孕婦可用」或「在醫生指導下使用」的為44種，佔17.9%；標註「尚不明確」或未標註的有47種，佔19.1%。該院使用的大部分藥品說明書缺乏關於孕婦用藥的具體說明，在「孕婦用藥」項下的「慎用」「權衡利弊使用」等表述模稜兩可。在孕婦專用藥品少的背景下，孕婦安全用藥對醫生的臨床水平、經驗提出了很高的要求，也給孕婦的臨床用藥安全埋下了隱患。

孕婦用藥需求大與孕婦專用藥品少的矛盾是人類醫藥學研究必須面對的事實。解決這個矛盾，唯有積極開展孕婦專用藥品的基礎和臨床研究。

1.2 孕婦用藥研究的緊迫性

孕婦對用藥可能影響胎兒健康的認識普遍明確，為避免藥物不良反應，保護腹中胎兒，許多孕婦強忍著身體不適不服用藥物。事實上，孕婦患病後不治療，不僅危害孕婦健康，也會直接或間接地對胎兒正常發育造成危害。有研究顯示：胎兒出生前暴露於母體感染環境中，將會增加兒童期患癲癇的風險。所以，一些孕婦為了自身特別是胎兒的健康又不得不服用一些藥物，但用藥就會承擔風險。

2001年以來，國家食品藥品監督管理總局已經通報了25條孕婦用藥後導致胎兒畸形的藥品安全事件。其中，關於孕婦使用抗抑鬱藥物導致胎兒畸形的6條；關於孕婦使用抗癲癇藥物導致胎兒畸形的6條；關於孕婦使用抗精神病藥物導致胎兒畸形的2條；關於孕婦使用其他藥物，包括治療先兆子癇、妊娠高血壓、真菌感染等藥物導致胎兒畸形的11條。

完全有理由推斷，伴隨著二孩政策的實施，孕婦數量的不斷增加，孕婦用藥安全性事件會呈現上升態勢。事實上，全國婦幼衛生檢測數據已經顯示，自2016年1月1日全面二孩政策實施以來，孕產婦死亡率出現升高趨勢，2016年上半年全國孕產婦死亡率為18.3/10萬，比去年同期增長了30.6%。孕產婦死亡率升高有諸多原因，既有孕產婦和胎兒生理特殊性導致的病情變化快、救治難度大等方面的原因，也有剖宮產率的增加以及高齡產婦妊娠合併症與併發症發生率高等方面的原因。但專用於孕婦的藥物少、孕婦用藥研究與臨床需求差距大是不可迴避的。孕期用藥不可避免，孕婦用藥應最大限度地保證安全，研發治療孕婦疾病的安全、有效藥物，已是當務之急。

可是，有巨大需求的孕婦藥物卻沒有研究機構開展試驗研究，究其原因主要是孕婦受試者風險。而孕婦受試者風險的關鍵，不僅在於孕婦受試者本身，更主要的是孕婦體內的胎兒。這是孕婦用藥研究不可逾越的一個「坎兒」。

2、孕婦用藥研究中孕婦受試者風險分析

2.1 孕婦是脆弱人群

孕婦受試者屬於脆弱人群受試者。關於脆弱人群受試者，張金鐘曾撰文指出，脆弱人群受試者的「脆弱」，主要是指受試者生命和健康的脆弱。

孕婦的生命和健康相對於一般成年女性來說是脆弱的。妊娠是女性特殊的生理時期。妊娠期間，孕婦身體的各個系統均會產生明顯的適應性改變。孕婦在懷孕期間服用藥物後，藥物在孕婦體內發生的葯代動力學和藥效變化會與非孕期有明顯 差異。藥物還會通過胎盤屏障，直接對胎兒產生影響，嚴重的可導致胎兒畸形；藥物也可通過生物轉化為代謝產物影響孕婦內分泌間接作用於胎兒。另一方面，孕婦的代謝狀態、胎兒的生長發育、胎盤功能變化都會影響藥物的吸收、分布、代謝、排泄，也對藥物毒副作用產生不同程度的影響，這種影響會反作用於孕婦、胎兒。與生理上的變化對應，孕婦的心理也隨之改變。懷孕初期，孕婦情感豐富，波動較大，既有喜悅，也有矛盾、焦慮、驚恐等。

總之，孕婦懷孕期間產生的生理、心理上的變化，使孕婦的健康狀況相對來說比較脆弱；孕婦體內胎兒發育處於個體生命的特殊時期，脆弱是其基本特徵。由於孕婦群體的健康處於脆弱狀態，當她們成為藥物臨床試驗受試者的時候，她們的安全應當得到特別保護。

2.2 維護孕婦受試者權益的特殊性

孕婦用藥研究有不同的類別。有治療孕婦易發疾病如高血壓、糖尿病、關節炎等的藥物研究；有解決妊娠、分娩異常狀況的用藥研究，如維持妊娠或發動生產的藥物作用機制研究；還有孕婦用藥對胎兒直接或間接作用的研究。不管哪種孕婦用藥研究，都離不開孕婦人體試驗。孕婦人體試驗可以以非孕婦人體試驗為基礎，但不能由非孕婦人體試驗替代。

孕婦受試者作為醫藥學研究的受試者，具有一 般受試者的基本特徵。但同時，孕婦受試者作為脆弱人群受試者，還具有非孕婦受試者不具有的特殊性。其特殊性就在於，她們是孕婦。在藥物臨床試驗中，試驗藥物不僅作用於孕婦受試者，也會影響到胎兒，孕婦受試者比其他人群受試者承擔著更大的風險。

2.3 保護孕婦受試者權益的法律、法規有待完善

為了保護母嬰健康，2011年3月，世界衛生組織(WHO)發布了《母親和兒童的重點藥物目錄》， 該目錄旨在幫助各國遴選和使用到能夠最大限度地減少孕產婦、新生兒以及兒童發病率和死亡率的藥物。

美國FDA經過多年的努力，於2014年12月4日公布了孕婦用藥規則草案最終版本，經過半年的修訂，於2015年6月30日正式實行，預計於3~5年內替代原有規則，所用藥品完全除去ABCDX字母風險分類。現行孕婦用藥規則專門將孕婦用 葯暴露認證單獨列出，並註明相關聯繫方式，目的是為了能夠有更多的孕婦患者參加臨床研究或臨床檢測。孕婦是現行孕婦用藥規則的最大受益者，然而能否進一步推動孕婦用藥安全，還需要孕婦積极參与。

在我國，《刑法》《執業醫師法》《醫療機構管理條例》《藥物臨床試驗質量管理規範》《藥物臨床實驗倫理審查工作指導原則》《涉及人的生物醫學研究倫理審查辦法》等法律、法規都對生物醫藥研究中的受試者權益保護做出了明確的規定，也對保障孕婦受試者等脆弱人群受試者安全做出了規定，提出要對孕婦、胎兒等脆弱人群進行特殊保護，但相關細則尚有待完善。

3、防控孕婦受試者風險的基本原則

孕婦受試者可能面對風險，是孕婦用藥研究的最大障礙。一方面，由於醫藥學研究具有探索性，任何人體試驗都不可避免地存在風險，孕婦用藥研究受試者風險具有一定的必然性；另一方面，孕婦用藥研究受試者面對的風險可能危及孕婦和胎兒，研究者難抉擇，孕婦難接受、甚至根本無法接受。這個問題近乎無解。筆者認為，破解這個難題，還須從孕婦受試者風險最小化、最大限度地維護孕婦受試者權益的角度思考。

3.1 孕婦受試者風險最小化

最大限度地防範風險，實現孕婦受試者風險最小化，是孕婦用藥研究必須首先解決的問題，也是孕婦用藥研究人體試驗倫理審查必須堅持的首要原則。

為實現孕婦受試者風險最小化，筆者提出五點建議：

第一，通過縮小孕婦受試者範圍，減少受試者風險。

具體做法是，將孕婦用藥臨床研究受試者限定在患病孕婦群體，即孕婦用藥臨床研究人體試驗排除健康孕婦。

第二，建議孕婦用藥研究開展0期臨床試驗。

0期臨床試驗是指活性化合物在未正式進入臨床試驗之前，在少量人群進行微劑量的藥物試驗。0期臨床試驗的特點是劑量低、受試者數量少、給葯時間短，從而降低臨床試驗受試者風險。

第三，孕婦受試者臨床試驗風險以不大於常規醫療風險為度，即不大於與試驗情況相類似的有併發症妊娠所採用的常規醫療程序風險。

第四，為降低患病孕婦受試者在0期臨床試驗中的風險，要強化該試驗藥物的動物試驗，強調動物試驗對該試驗藥物安全性、有效性的證明。

第五，加強對孕婦臨床用藥的跟蹤評價研究，開展孕婦疾病治療常用但非孕婦專用藥物的臨床循證研究。

通過對孕婦臨床用藥的循證評價，確定這些藥物治療孕婦疾病的用法、用量，將孕婦疾病治療的臨床用藥經驗上升為臨床用藥規範。

3.2 孕婦受試者知情同意

尊重受試者是生物醫藥研究人體試驗的道德底線。「受試者」稱謂的嚴格表述是志願受試者，他們簽署了知情同意書，志願參加醫藥學試驗，他們的行為是一種奉獻。尊重受試者有許多要求，其中，知情同意至關重要。著名的《紐倫堡法典》第一條就明確規定：受試者必須對試驗知識、信息有充分的理解，受試者的自願同意絕對必要。《人體生物醫學研究國際道德指南》第16條明確指出：知情同意書中對妊娠婦女及胎兒風險的詳盡討論，是使婦女能對參與臨床試驗做出理性選擇的前提。在藥物臨床研究人體試驗之前，必須進行該藥物的動物妊娠風險試驗，必須在人體試驗知情同意書中將試驗結果告知受試者。

孕婦受試者知情同意的一個重要特點是孕婦受試者知情同意和孕婦配偶知情同意。道理很簡單，在試驗中，可能和孕婦同時面對風險的孕婦腹中胎兒，不僅是孕婦的，更是孕婦配偶的。所以，當孕婦人體試驗直接、間接涉及或可能涉及胎兒時，在獲得孕婦知情同意的基礎上，還必須獲得孕婦配偶的知情同意。當然，孕婦權益和其配偶權益比較，孕婦的權益是第一位的。因此，在一些情況下，可以只獲得孕婦知情同意。這些情況包括，孕婦與胎兒「父親」無婚姻關係、胎兒「父親」不為胎兒承擔責任、胎兒「父親」的身份或下落無法確定、胎兒「父親」無民事行為能力或暫時無行為能力。

3.3 對孕婦受試者的合理補償

生物醫藥研究中的受試者是人類健康事業的奉獻者，理應受到尊重、得到補償。儘管研究者和倫理委員會都恪守防範孕婦受試者風險的原則，最大限度地防範孕婦受試者風險，但生物醫藥研究中的風險是不可能從根本消除的，孕婦藥物研究當然也不例外。在這個背景下，對孕婦受試者的補償就尤為必要和重要。對孕婦受試者的補償不同於非孕婦受試者之處，在於必須考慮到胎兒。

對生物醫藥研究人體試驗受試者補償已經有了明確的規定，但補償的機制尚處於不斷完善之中，在具體的補償額度上也存在差異甚至差距。就孕婦受試者的補償而言，可以借鑒美國「強制補償」和「自願補償」相結合的做法。補償既要充分考慮孕婦的權益，也要考慮胎兒的「權益」。「胎兒的權益」可以以補償孕婦的方式由孕婦享有，也可以以補償新生兒的方式待胎兒發育成熟出生後享有。

4、防範孕婦受試者風險的實踐操作

4.1 加強防範孕婦受試者風險的制度建設

我國高度重視生物醫學研究的倫理審查，倫理審查的體制機制建設進步很快，《執業醫師法》《醫療機構管理條例》《藥物臨床試驗質量管理規範》《涉及人的生物醫學研究倫理審查辦法》對有孕婦受試者權益保護的規定，從多角度保障了孕婦受試者權益，有力地規範、推動了生物醫學研究的倫理審查工作。但從生物醫學研究倫理審查的現實操作看，相關的法規、辦法仍需完善、細化。2016年12月1日起施行的《涉及人的生物醫學研究倫理審查辦法》(以下簡稱「2016 審查辦法」)為例，其第十八條「涉及人的生物醫學研究應當符合以下倫理原則」第六款「特殊保護原則」雖然明確規定了「對兒童、孕婦、智力低下者、精神障礙患者等特殊人群的受試者，應當予以特別保護」，但怎樣實施「特別保護」，並沒有與之相對應的細則。

比如，孕婦受試者的知情同意就需要具體、明確的規定。實事求是地說，「2016審查辦法」高度重視生物醫藥研究人體試驗的知情同意原則，在多章、從不同的角度做了規定。第四條規定：「倫理審查應當遵守國家法律法規規定，在研究中尊重受試者的自主意願，同時遵守有益、不傷害以及公正的原則」；第十八條第一款規定：「尊重和保障受試者是否參加研究的自主決定權，嚴格履行知情同意程序 ，防止使用欺騙、利誘、脅迫等手段使受試者同意參加研究」；第三十三條規定：「項目研究者開展研究，應當獲得受試者自願簽署的知情同意書；受試者不能以書面方式表示同意時，項目研究者應當獲得其口頭知情同意，並提交過程記錄和證明材料」；第三十四條規定：「對無行為能力、限制行為能力的受試者，項目研究者應當獲得其監護人或者法定代理人的書面知情同意」。但就孕婦用藥研究人體試驗的知情同意而言，這些規定還不夠具體，應該細化。因為，孕婦受試者腹中的胎兒不僅屬於孕婦， 也屬於孕婦受試者的配偶。孕婦受試者配偶也和孕婦受試者一樣，享有知情同意的權利。「2016審查辦法」關於知情同意的規定都沒有涉及孕婦受試者配偶知情同意的問題。當然，《涉及人的生物醫學研究倫理審查辦法》注重的是國家層面的普適性，但既然是「辦法」，就要能操作，就應儘可能地無遺漏。筆者建議有關部門以修訂《涉及人的生物醫學研究倫理審查辦法》或出台該辦法實施細則的方式，對包括孕婦用藥研究人體試驗在內的倫理審查做出更加明確的規定。

4.2 以防範孕婦受試者風險為目標的倫理委員會建設

防範孕婦受試者風險，對倫理委員會成員的基本素養提出了很高的要求。對孕婦藥物研究項目的倫理審查，倫理委員會承擔著特殊的道德責任。這源於孕婦受試者的奉獻精神。為了解除疾病帶給孕婦和胎兒的危害，製備防治這些疾病的有效藥物，在機理研究、動物試驗研究成功之後，必須在孕婦身上做試驗。在孕婦身上做試驗，孕婦受試者就要面對和承擔危險。雖然，讓孕婦受試者承擔風險是不得已而為之，是「兩害相權取其輕」，是為了許許多多的人能夠在藥物的安全性和有效性被證實後再使用這種藥物，使許許多多的人最大限度地避免風險、獲得利益。但是，這「兩害」中的「輕」絕不能輕視。由於孕婦藥品研究人體試驗中存在的不確定性，孕婦受試者的疾病有可能在研究中得到有效治療，也有可能治療效果不顯著、無效果，甚至出現副作用。如果說，生物醫藥研究中的受試者從來都是受到尊重的，他們參與的醫學研究將惠及社會大眾，他們的行為是一種奉獻，他們的精神應當弘揚；那麼，帶著腹中胎兒一起參加試驗的孕婦受試者，其奉獻精神尤其令人敬佩。所以，生物醫藥研究中孕婦受試者的安全理應得到最大限度地保護，倫理委員會成員要以高度負責的精神開展工作。

強化對孕婦藥物研究的倫理審查，應建立專門的倫理審查委員會。顧名思義，「專門的倫理審查委員會」是指專門審查孕婦藥物研究的倫理委員會。在組織建構上，可以是一級建制的專門審查孕婦藥物研究的倫理委員會，可以是一級倫理審查委員會建制下的專門審查孕婦藥物研究的二級委員會或曰分委員會，也可以是針對孕婦藥物研究的具體內容、由相關委員組建的會議組織。組織形式可以不同，但防控受試者風險、維護受試者權益、嚴格把關的要求是相同的。

倫理審查是一個過程，嚴格把關，應落實在包括形式審查、主審委員審查、會議審查、跟蹤審查在內的倫理審查各個環節上。當前特別要強化對生物藥物研究的跟蹤審查。跟蹤審查是對通過會議審查、快速審查項目的接續審查，是防控醫藥研究受試者風險的重要保障。但是縱觀全局，截至目前，倫理審查的跟蹤環節仍比較薄弱，甚至缺如。 跟蹤環節萬萬不可忽略，因為，如果把會議審查或者快速審查通過、批准了一項研究作為一個時間節點的話，在這個時間節點前，人體試驗的安全性只是理論上、技術上的推導和假說；在這個時間節點後，人體試驗才實際開展，受試者的風險開始從前瞻性的邏輯推演和不可預測變為現實。顯然，跟蹤和密切關注現實的人體試驗過程的意義更加重大。就孕婦藥物研究的倫理審查而言，跟蹤藥物臨床人體試驗全過程，關注研究項目有沒有嚴格按照既定計劃執行，關注試驗過程中孕婦的生理、心理變化，關注試驗中是否出現了不良事件，關注孕婦受試者的權益是否真正得到保障等。

4.3 形成防控孕婦受試者風險的合力

生物醫藥研究受試者風險的防與控要形成合力。防控孕婦受試者風險，包括防範、控制兩方面含義。孕婦受試者風險的「防範」與「控制」有內在聯繫，卻有質的不同。「防範」與「控制」是以風險的發生為界限的。「防範」主要做在風險發生之前，「控制」主要做在風險發生之後。儘管風險防範也有風險控制的意蘊，是將風險控制在其未然，控制風險發生的可能性，但風險防範強調的顯然是在風險發生之前；風險控制則不同，儘管風險控制也有風險防範的意蘊，有效控制風險可以起到防範風險繼續發展、遏制次生風險的作用，但風險控制強調的顯然是在風險發生之後。為維護生物醫藥研究受試者的合法權益，最大限度地減小受試者風險，有效地預防風險和有效地控制風險是一個整體。在實際操作中，既要注重風險防範，也要注重風險控制，「防」和「控」必須無縫隙對接。但就邏輯關係、時間次序而言，孕婦受試者風險的防範更應強調。而倫理委員會所做的就是防範孕婦受試者風險的工作。倫理審查的重要意義、工作目標、評價標準都在於預防受試者風險，防患於未然。

當然，倫理委員會只是切實防範孕婦受試者風險的一個保障、一種力。必須與之形成合力的還包括體制機制的力、研究發起者的力、研究機構的力、研究者的力、臨床醫務人員的力、孕婦受試者(以及孕婦受試者配偶)的力等。

作者：湯虹，張金鐘(天津醫科大學醫學人文學院)

選自：《藥物臨床試驗孕婦受試者風險防控》中國醫學倫理學2017年03月第30卷第3期

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