心腦血管疾病的治療新策略：激活壓力感受性反射

心腦血管疾病的治療新策略：激活壓力感受性反射

張麗麗¹，劉愛軍²，陳磊¹，宋洪濤¹

（1．福州總醫院藥學科，福建福州350025；2．第二軍醫大學藥學院藥理學教研室，上海200433）

【摘要】我國心腦血管疾病的發病人數和死亡人數持續升高，動脈壓力感受性反射(arterial baroreflex，ABR)功能受損與許多心腦血管疾病（如高血壓、心衰等）的發生、發展密切相關。美國CVRx公司研發的Barostim neoTM儀器可以實現慢性刺激頸動脈竇處的壓力感受器，激活壓力反射，從而降低血壓和心率，用於治療頑固性高血壓、心衰、終末期腎損傷等疾病。其治療疾病的主要機制是抑制交感神經系統和腎素血管緊張素系統，增強迷走神經的活動，進而改善壓力感受性反射敏感性(baroreflex sensitivity，BRS)和心率變異性，恢復關鍵臟器的結構和功能。

【關鍵詞】壓力感受性反射激活療法；心腦血管疾病；機制

【中圖分類號】 R54

【文獻標誌碼】A

【文章編號】1006-0111(2017 )04-0294-05

【DOI】]10 .3969/j.issn .1006-0111 .2017 .04 .002

隨著人口老齡化，我國心腦血管疾病的發病人數和死亡人數持續增加。2013年，腦卒中和缺血性心臟病已位列我國公民死因的前兩位^[1]。美國高血壓委員會的報告指出，高血壓是心腦血管疾病的危險因素，並且血壓越高，患者發生腦卒中、心肌梗死和心力衰竭（心衰）的危險也越大^[2]。

動脈壓力感受性反射(arterial baroreflex，ABR)可以緩衝血壓的升高和降低，進而調節心血管活動。ABR的功能可以被量化，用壓力感受性反射敏感性(baroreflex sensitivity，BRS)表示。以往的臨床研究結果表明ABR功能受損和心血管疾病密切相關。相比正常人群，高血壓患者BRS低下，並且BRS越低，病情越嚴重^[3,4]；美國心臟病學會雜誌上的一項臨床研究結果也表明，心衰患者BRS低下，並且心衰病情越嚴重，其BRS越低^[5]。因此，激活壓力反射，恢復受損的ABR功能，可用於心腦血管疾病的治療。

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激活壓力感受性反射療法

根據ABR反射原理^[6]，激活壓力反射療法(baroreflex activation therapy，BAT)通過刺激頸動脈竇附近的壓力反射感受器，激活壓力反射，抑制交感活化，促進迷走神經活動增加，進而降低心率和心收縮力，使心排出量減少，擴張血管，降低血壓。美國CV Rx公司首次設計並生產出第一代可植人性壓力反射起搏器：Rheos Baroreflex HypertensionTherapy System，簡稱Rheos。它由脈衝產生器（×2，類似起搏器）、電極(×2)、導線(×2)和體外遙控設備(×1)構成，可經手術植入到雙側頸動脈竇附近，持續電刺激頸動脈竇，激活壓力反射。脈衝的幅度、頻率等參數均可以根據患者的降壓效應進行體外遙控設置。第一代設備體積較大，且需要雙側植人^[7]，隨後，CV Rx公司改進並生產了性能更優的第二代起搏器：Barostimneo^TMsystem（圖1）。相比第一代而言，其體積更小，並且電極減為1個，這樣只需要將電極植入到單側頸動脈竇附近，在鎖骨下方開創一個更小的「皮下口袋」用於固定脈衝產生器。它的植入過程與第一代Rheos相似，但更為簡單。如無特殊說明，本綜述所引用的臨床試驗均是以第二代起搏器為基礎進行的^[8]。

2

BAT對頑固性高血壓的治療效果

如果在最大耐受劑量下聯合應用至少3種降壓藥（必須含利尿葯）仍無法將血壓控制在140/90 mmHg（慢性腎病和糖尿病患者則為130/80 mmHg）以下，稱為頑固性高血壓，占高血壓患病總人群的20%～30%，危害公眾健康，增加醫療保險負擔^[9]。隨著我國進入人口老齡化階段，頑固性高血壓的患病率也會持續增加。

Hoppe等^[10]利用Barostimneo^TMsystem對30名女性頑固性高血壓患者進行了為期半年的BAT療法。受試者的人選標準是在人選前1個月穩定服用至少3種降壓藥（其中一種為利尿葯）仍無法將血壓控制在140/90mmHg以下；並且，血壓是在儀器植入前2周經過連續2次測量（間隔24 h）所得。主要的排除標準是繼發於其他疾病（睡眠呼吸暫停除外）的高血壓、壓力反射傳導障礙或者自主神經病變、植入前3個月出現心肌缺血、不穩定性心絞痛、昏厥和腦血管病。在患者單側頸動脈竇附近植入Barostimneo^TMsystem，植入後先使儀器保持關閉狀態，以利於傷口癒合，2周後開啟儀器，進行BAT。對儀器參數（脈衝的幅度、寬度、頻率）實行個體化調整，以達到最佳治療效果。在整個試驗中，醫師儘可能使患者的用藥方案保持不變。治療前患者的收縮壓是(172±20) mmHg，舒張壓是(99.5±13 .9) mmHg。經過治療，收縮壓降低了(26.0±4 .4)mmHg，舒張壓降低了(12.4±2.5)mm Hg。人試前腎交感神經切除的患者經過治療使血壓降低了(22.3±9.8)mmHg。整個治療過程中，約10%的患者在圍術期出現了「儀器口袋」血腫、抓傷傷處、植入側出現間歇性疼痛等不良反應。在長期治療中，3%的患者出現植入處附近間歇性疼痛。這些不良反應都與操作不當有關，與系統無關，並且經過診治都能得以解決，並沒有留下後遺症^[10]。

3

BAT對心衰的治療效果

心衰是各種心臟疾病導致的心肌受損，表現為左心、右心或全心功能障礙，心室充盈或者射血能力減弱。高血壓和冠心病是心衰的主要病因，隨著全球進入老齡化社會及高血壓等心血管疾病患病率的增加，心衰的患病率也日益攀升。儘管藥物和儀器治療能夠改善心衰患者的臨床病程，但心衰的致殘率和致死率依然很高^[11]。

在心衰早期，心肌細胞受損導致心肌收縮力減弱，心輸出量下降，這會過度激活交感神經和腎素-血管緊張素系統(renin-angiotensin system，RAS)，起到代償作用。但隨著時間的延長，這會引起持續性心率加快，全身小動脈強烈收縮，後負荷和耗氧量增加，水、鈉瀦留，血容量增加，產生靜脈淤血，導致心肌肥厚、心律失常甚至猝死^[12,13]。有研究表明心衰患者的BRS顯著低於正常人群^[5]。BAT療法可以抑制交感神經，興奮迷走神經，改善BRS，降低血壓，抑制RAS的激活，增加腎臟排泄功能，並改善心臟肥大^[10]。因此，BAT很有希望能治療心衰。

Abraham等^[14]對146名左心室射血分數(leftventricular ejection fractions，LVEF)降低的心衰(HF-rEF)患者進行了BAT是否可有效治療心衰的臨床試驗。受試者人選標準是根據紐約心臟病協會(New York Heart Association，NYHA)心臟功能分級被劃分為Ⅲ級，射血分數≤35%的心衰患者。要求患者長期使用心衰指南(guideline-directedmedical therapy，GDMT)推薦的藥物治療，即利尿劑、血管緊張素轉化酶抑製劑或者血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑及β受體阻斷劑。其他人選標準包括：靜息心率60～100次/min、SBP≥100mmHg，6min步行距離在150～450 m和腎小球濾過率≥30 ml／(min．1.73 m²)等。排除標準是隨機分組45 d內出現NYHAⅣ級心衰並伴有急性肺水腫，人選前3個月內出現不穩定性心絞痛、心肌缺血、昏厥、腦血管事件或者心臟驟停，人選前3個月內安裝了心臟除顫器或者6個月內接受了心臟再同步治療。受試者被隨機分為對照GDMT組（70名）和GDMT+BAT組(76名)。術後1個月啟動Barostim neo「system，並多次隨訪，調整脈衝參數，以達到最佳的治療效果，同時不存在不良反應。由於每名患者的電極壓力感受器接觸面是獨特的，所以每個人的儀器參數也是獨特的。6個月後，相對GD-MT組，GDMT+BAT組的NYHA評級、MLWHFQ QoL評分(Quality of life evaluated by Minnesota Living With Heart Failure Questionnaire)、6min跑步距離均得到了顯著改善，患者的住院時間和次數明顯減少。GDMT＋BAT組54%的受試者NYHA評級至少改善了1級，而GDMT組則只有24%。N-末端B型利鈉肽原(N-terminal pro-brainnatrUretic peptide，NT-proBNP)是心衰的生物學標記物，也可用來評估心衰的嚴重程度和預後，NTproBNP水平越高，則心衰越嚴重^[15]。GDMT+BAT治療組的血漿NT-proBNP降低，而GDMT組則升高了，兩組差異顯著(P＝0.02)。BAT治療的神經和心血管不良反應發生率僅為2.8%。這些結果均表明，BAT治療HF-rEF是安全、有效的。

4

BAT對終末期腎病伴頑固性高血壓患者的治療效果

終末期腎病(end-stage renal disease，ESRD)是慢性腎臟疾病的最終階段，近年來發病率呈不斷上升趨勢，患者年病死率可達22.8%^[16]。高血壓和ESRD都伴隨交感活化，對於進行血液透析的ERSD患者，交感活化與ESRD心血管事件的致殘率和致死率密切相關^[17,18]。Beige等^[19]對7名伴有頑固性高血壓的ESRD患者進行了為期1年的BAT治療。患者的平均診室血壓從(194±28) mmHg下降到(137±16) mmHg，隨機血壓從(167±30) mmHg下降到(137±24) mmHg；而且，患者服用的高血壓藥物種類也從5(4～9)種減少到3(1～4)種（P=0.01）；少數患者報告了頸部異物感或者吞咽困難的不良反應，這主要與治療的強度和模式有關。因此，調整儀器參數可以解決這些不良反應問題。這些結果表明，BAT療法可能會安全有效地降低伴有頑固性高血壓的ESRD患者的血壓。高血壓是ESRD高病死率和心血管事件的危險因素^[20]。BAT能抑制交感神經，降低血壓。因此，BAT很可能會降低ESRD患者的心血管事件發生率，改善腎功能，延長生存時間。

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BAT對頑固性高血壓伴糖代謝異常患者的治療效果

不同降壓藥對糖代謝異常的影響不同。β受體阻斷劑和噻嗪類利尿葯在降壓的同時可加重胰島素抵抗，增加患2型糖尿病的風險^[21,22]；而交感神經系統的中樞抑製劑莫索尼定，則可以通過增加骨骼肌血流量改善糖代謝^[23]。BAT對伴有糖尿病的頑固性高血壓患者是否可以在降壓的同時影響糖尿病病情呢？

Wallbach等^[24]對30名頑固性高血壓（10名伴有糖尿病）患者進行了為期6個月的BAT治療，並監測了治療前後患者的血壓、體重、BMI、空腹血糖、胰島素、C-肽、糖化血紅蛋白、2h糖耐量期間血糖濃度、HOMA-IR，HOMA-β，IS_Quickl等指標，發現BAT療法除了可以使收縮壓和舒張壓均降低約10 mmHg外，還顯著降低患者的空腹血糖，對其他指標沒有影響。這說明BAT對機體的代謝狀態並沒有明顯改善，但無不利影響。該項研究存在一定的局限性：一是樣本量較小；二是在臨床試驗期間，醫師根據患者的血壓對部分患者調整了高血壓用藥方案，並不能排除降壓藥的改變對機體代謝的影響；三是該項研究並沒有用金標準（糖鉗實驗）來評估胰島素敏感性。這些局限性可能會掩蓋部分BAT對代謝的改善。但至少我們目前可以肯定的是，BAT可以有效降低血壓，且不加重糖代謝異常。

6

BAT治療心血管疾病的機制

6.1抑制交感神經系統交感神經可以調控心臟的輸出量、血管阻力、血壓和心率，在心血管穩態方面發揮重要作用。交感的過度活化表現在許多心腦血管疾病（如高血壓、心衰）和代謝性疾病（如糖尿病、肥胖、代謝綜合征）中^[25]。

BAT通過激活壓力感受性反射可以抑制交感神經系統，降低血壓和心率。DEBuT-HT臨床試驗證實了BAT對交感神經的急性抑制效果。BAT療法進行幾分鐘後就能顯著降低血壓和肌肉交感神經活動^[7]。Lohmeier等^[26]在比格犬上的實驗表明，3周的BAT可以持續性地抑制去甲腎上腺素向血漿的溢出，抑制中樞交感神經活動，降低血壓，同時不激活腎素-血管緊張素系統。

6.2 抑制腎素-血管緊張素系統在BAT進行過程中，腎交感神經活動的降低和腎素分泌的減少使得血壓持續性降低，避免其反彈。對血壓正常的比格犬進行為期3周的BAT療法可使其血壓降低20 mmHg，但不增加腎素的分泌^[27]。

6.3 降低腎小球濾過率在RheosPivo tal臨床試驗中，受試對象是頑固性高血壓患者。BAT能夠降低高腎小球濾過率(GFR)患者的GFR，但對低GFR患者的GFR無影響^[28]。對肥胖型高血壓伴有腎高濾性的比格犬進行BAT治療，在降壓的同時能夠使GFR降低約10%^[29]。腎小球的高濾過能夠逐漸導致腎損傷，降低腎臟的排泄功能，加重高血壓病情。長期BAT治療可降低GFR，對頑固性高血壓患者（特別是伴有肥胖的）而言，能起到保護腎臟、延緩高血壓的發展等有利作用^[10,30]。

6.4 BAT改善心臟自主神經活動ABR可以動態地改變中樞傳人信號的強弱，調控交感一迷走平衡，進而緩衝因心臟規律性搏動而造成的血壓波動。而Rheos和Barostimneo^TMsystem向頸動脈竇壓力感受器傳送的是非搏動性的電信號。這就容易使人產生BAT會打亂生理學壓力反射功能的顧慮。DEBut-HT臨床試驗結果表明BAT並不打亂壓力反射的生理功能，不產生直立性低血壓，同時還能夠改善心臟的結構和功能，如減少左心房的尺寸、左心室壁的厚度和每搏做功量，增加射血分數等^[31]。以往的研究表明，迷走功能低下在BRS和心率變異性的受損過程中扮演了重要角色，BAT可以恢復迷走神經系統的功能，進而改善BRS和心率變異性^[32]。Gronda等^[33]對11名HF-rEF患者進行了為期近2年的BAT研究，發現BAT除了降低肌肉交感神經活動外，還能顯著改善BRS和心率變異性，減少患者的住院時間和次數，增加射血分數。

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展望

由於ABR功能受損與許多心腦血管疾病都密切相關，在不遠的未來，BAT會應用於更多心腦血管疾病的治療，如充血性心力衰竭和心絞痛。BAT同時存在一些不足^[33]，例如，BAT需要藉助外科手術將儀器植入到頸動脈竇附近，會使一部分患者難以接受；目前脈衝的參數都是根據經驗設置的，不分晝夜，而我們需要設計出更好的設備以適應血壓和心率的晝夜節律。有望改進的是將BAT儀器形成一個封閉的負反饋調節環路，通過監測血壓而不斷自動調整儀器參數，以實現最佳的血流動力學，這將為高血壓的治療開創一個全新的時代。

【參考文獻】略

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