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《轉》訪

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近日，Nature Medicine雜誌發表一篇重量級文章，紀念斯隆凱特琳癌症研究中心的醫生和科學家採用綜合癌症基因Panel（「套餐」）——MSK-IMPACT開展了一個大規模、前瞻性的臨床測序研究。他們對上萬名晚期癌症患者，包含接近300多種腫瘤亞型進行了數百個已知癌症相關重要基因的測序，以及腫瘤患者的臨床注釋、病理特徵、治療療效等方面的信息。 並且研究者將這些數據集合放在一個網站上，全世界的研究者都可以訪問，進行數據檢索。這篇文章一經發表，在業內引起不小的轟動。轉化醫學網就此專訪了中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院高亦博教授，聽聽他對此事的看法以及他正在做的一些研究。

數據分享讓價值最大化

首先要肯定紀念斯隆凱特琳癌症研究中心（MSK）非常慷慨，把這麼多病例的數據共享出來，對於產業界和研究單位都有很重要的參考價值，也開放了再次進行數據挖掘和整合分析的機會。另一方面，MSK選擇的測序panel規模比較適中，雖然比我們做基因組學研究時所期望的全外顯子、全基因組來說，得到的數據量要小很多，但是選擇的這300多個基因（後期擴充到400多個基因），都是重要性比較明確的，而且在其聚焦的範圍內能夠保證更高的靈敏度，可以說是在成本和收益方面取得了比較好的平衡。由於腫瘤基因組學領域進展很快，因此檢測所用的技術平台需要有較好的靈活性和可擴展性，才能應對層出不窮的新發現和新藥物。同時，也意味著臨床試驗設計和藥品審評流程需要與時俱進，才能迅速跟上基礎研究和產業界進步的步伐。

其他已經公開的腫瘤基因組資料庫

除了MSK公布的腫瘤基因組資料庫，還有若干個信息量比較大的資料庫，其中又以TCGA和ICGC最為典型。TCGA（The Cancer Genome Atlas）是美國政府資助的癌症多組學研究項目，所有數據向全世界公開。目前已經基本完成了50種、2.5萬例腫瘤樣本的基因組、表達譜、甲基化、非編碼RNA等多組學全景式掃描的預定目標。目前工作的重點轉移到各種組學數據的整合分析，以及與臨床信息的整合。國際癌症基因組聯盟（International Cancer Genome Consortium，簡稱"ICGC"）已經發布了1萬多例癌症基因組的數據，這個聯盟中，中國承擔了相當一部分任務。這類項目里提供的數據比MSK的panel涉及的基因數量和基因組範圍大很多，不過主要是針對未經治療的腫瘤樣本，最初的設計目的主要是著眼於腫瘤生物學和基因組學的研究，而MSK-IMPACT包括了很大比例的晚期癌和轉移癌，更傾向於腫瘤治療療效和相關機制的研究應用。

檢測數據顯示比以往資料庫更高的靈敏度

MSK-IMPACT報告TP53在41% 的腫瘤中有突變，是最常見的癌症突變基因，這與以往的研究一致。但是在前列腺癌中，MSK-IMPACT 報告的TP53突變頻率是 TCGA的 4 倍之多（29% 和7%）。還有一些在 TCGA 中突變頻率不高的基因在 MSK-IMPACT 中卻很高，例如前列腺癌中的 AR 基因（18% 和1%）和乳腺癌中的 ESR1 基因（11% 和4%）。這反映了MSK這項研究中患者的臨床病理特徵，即普遍分期較晚和遠處轉移比例較高，並且也不排除受到招募患者入組的醫生偏好的影響。因此 MSK-IMPACT 檢測所構建的資料庫與現有的常用資料庫有相當大的差異並不奇怪，而且應該說是個很重要的補充。

不過我們特別是臨床醫生在解讀這項研究的結果時，需要注意其患者來源僅限於MSK系統，約三分之二來自於MSK一家醫院，其餘的是來自於向MSK的轉診。因此其結論的代表性並不能反映中國患者的情況，也不能代表初次診斷或者初次治療時的情況。例如，同樣是食管癌症，中美的病理亞型（鱗癌、腺癌）所佔比例幾乎完全相反，不能直接借鑒。

對我們國內同類研究的啟示

國家科研經費支持國內的公立醫療機構在十三五期間開展類似的精準醫學研究，這是一個明確的方向。我們國內想在精準醫學領域有所突破的企業、臨床研究機構都可以參照學習。但是國內公共研究經費的資助力度遠不能滿足MSK這樣大規模研究的需要，而企業則常常面臨「錢從哪裡來的問題？」若向患者收費，醫療機構不承擔成本，則涉及權益的歸屬，以及醫院的臨床數據是否會共享給公司等問題。而且，什麼樣的患者更願意繳費？必然是社會經濟條件較高的，可能會造成樣本的偏倚。患者是否得到了自己應該得到的服務，是否允許這麼大範圍的應用，還是只做了一些明確的基因位點，都是可以商榷的。而且，要求患者為了科研目的而付費是否符合倫理呢？知情同意、倫理、受試者保護又要如何去做？都還有比較多的問題需要研討和安排。MSK有自己的經費池，經費來源有捐款，也可以轉化去盈利，這和我們國內科研經費的模式很不一樣。

如果您有科研的願望，那就早點開始積累吧！

對於我國的臨床醫生和醫療機構來說，這個項目本身所用的panel並不高深，沒有不可逾越的技術問題或科學問題，我們可以定製同樣的、甚至更多基因的panel，例如500個基因、1000個基因都不是難事，並且基本上有已經商業化的成套試劑供應。對臨床工作有願望，科研上想有成就的大夫而言，早早幹起來，一直積累下去是有必要的。這篇文章的發表對我們最大的啟示在於：要在做中學，實踐出真知。MSK這個項目在幾年前立項之初，並不是沒有預料到會有各種問題和限制，但是新生事物不可能一開始就完美，只有經過實踐，積累了充分的第一手數據和經驗才能肯定進步的方向。在腫瘤精準醫學研究領域中國醫生和科技人員並無顯著的劣勢，主要是歷史積累的投入強度達不到美國那麼高而已。我國很多省市級醫院都有超過MSK的病人量，精準醫學與大數據結合的基礎條件十分優厚。

Date First——先生產數據 再共享數據

Data First是腫瘤研究進入大科學、大數據時代之後興起的研究思路，先大量生產數據，再共享給學術共同體一起挖掘研究。真實世界、大數據模式已經成為未來腫瘤研究的必由之路。隨著腫瘤基礎研究越來越百花齊放，生物信息學、人工智慧等數據分析的工具越來越進步，要求研究者一開始就想好能發現什麼是不容易的，先拿到數據，再尋找規律，反而成為一個很現實可行的辦法。

MSK的做法就是先把所有腫瘤、所有已知的重要癌基因都測了再說，也等於給全世界的醫生、患者送上了一份大禮。這些數據MSK先挖掘了一部分，剩下的所有人都可以來繼續利用。別人利用的越多，這批數據的價值就越大。像這樣不統一控制採樣來源、沒有嚴格的按病種或分期入組的標準，這就是資源導向型的思路，而不是問題導向型的思路。以後這些數據就是資源，誰貢獻的資源多，誰掌握的資源多，誰的新發現就多，誰的話語權就多。很多歐美的明星創業公司例如Nextcode，23andme，Grail，Guardant都採取了類似的策略，從看似無序的腫瘤大數據中挖掘出了大批非常有科學和商業價值的成果。

長遠來看，將會按照腫瘤基因突變的分布情況，而不單是發病器官和鏡下病理特徵進行分子分型，並指導相應的治療決策，腫瘤治療的整體面貌和格局可能會發生很大變革。此次MSK的報告就是通向這一前景的重要一步。

至於檢測過程用的試劑盒，優先選擇主流公司經過大量樣本反覆驗證的產品。當然並沒有一個產品是完美的，總是各有優缺點。MSK選擇了羅氏的KAPA DNA建庫試劑盒，自然有其實驗需求和研究設計的原因。這篇文章展示出來的主要優勢：一是從深入研究和提供更多治療選擇的角度，突出了覆蓋關鍵基因全部外顯子，而不是單個熱點的必要性；二是在臨床應用場景下，這套檢測體系能夠有穩定的高質量數據產出，包括在一些腫瘤細胞比例較低的臨床樣本中（做研究時可以直接放棄，但在臨床上不能迴避的情況），能夠通過提高測序深度彌補樣本的不理想，報告出全外顯子測序通常不會報告的低丰度突變；第三是整個平台涉及的儀器和試劑基本上可以從市場上直接購買到。萬例量級的大規模報告可以給後來者很多信息和信心，特別是有一個穩定的預期。

遺傳諮詢領域的經典——《腫瘤遺傳諮詢》發布

2016年6月5日，被譽為腫瘤遺傳諮詢「經典」的《Counselingabout cancer》中文版，即《腫瘤遺傳諮詢》由人民衛生出版社正式出版發行。中文版由張學教授、季加孚教授、徐兵河教授主譯，高亦博等幾位在腫瘤遺傳和臨床研究經驗豐富的教授擔任副主譯。中文《腫瘤遺傳諮詢》的出版是中國腫瘤遺傳諮詢領域的一座里程碑，同時為我國腫瘤遺傳諮詢教育提供了國際領先的理念以及理論基礎。

遺傳諮詢 首先要教育醫生

高亦博教授說：「過去國內把遺傳性腫瘤作為重點研究方向的PI很少。這和研究材料收集，資源的積累，研究結論的時效性，以及未來的話語權有一定關係。不過隨著時間的積累，北上廣等地的幾個大型腫瘤中心已經在這一領域做出了規模和特色。我國腫瘤患者數量大，而且高度向大城市大醫院集中，即使是罕見亞型的腫瘤，數量也已經不少，但臨床的信息通常不完整，特別是遺傳信息不完整。哪怕是遺傳性腫瘤的研究者，往往也沒有受過家族史和紛繁複雜的表型信息採集的專門訓練，並不能（或者沒有條件）完整、準確、高效地給整個家系做遺傳諮詢。腫瘤的遺傳諮詢首先要教育醫生，增加醫生的知曉度，配合必要的臨床技能，才有可能去教育患者。只有醫生群體重視了，相應的研究資源和配套措施才有可能跟上。

高亦博教授簡介

• 國家癌症中心/中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院 胸外科實驗室

• 中國抗癌協會整合腫瘤分會委員

• 國家重點研發計劃《肺癌篩查和干預技術及方案研究》、《惡性腫瘤臨床大數據平台及生物樣本庫建設研究》項目執行總監

• 主要開展胸部惡性腫瘤的基因組學、基因和非編碼RNA功能、大數據研究與精準醫學轉化應用，在細胞、動物模型和前瞻性隊列樣本中篩選和鑒定能夠用於腫瘤篩查、早期診斷、個體化治療和預後的生物標誌物。其中中國人食管鱗癌的基因組學研究已發表在Nature Genetics，並列第一/通訊作者論文發表於Int J Cancer, Oncotarget, J Exp Clin Oncol等。獲得全國醫藥衛生青年科技論壇獎，中國醫學科學院青年創新獎等。

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