用靶向葯最擔心耐葯問題，為何這個「神葯」例外？

文|菠蘿

（一）

世界上第一個針對癌細胞基因突變的靶向藥物是啥？

2001年上市的格列衛。

目前長期療效最好的靶向藥物是啥？

還是2001年上市的格列衛。

它針對的是白血病特有的BCR-ABL融合突變基因。單憑這一個葯，就讓慢粒白血病患者五年存活率從30%一躍到了90%。

不僅如此，長期跟蹤結果顯示，如果用藥2年後癌細胞檢測不到的話，患者8年生存率高達95.2%，和普通人群無統計學差異，死亡的4.8%里多數為意外，和癌症無關。

所以，格列衛是當之無愧的「神葯」。

但回頭來看，這其實非常奇怪！因為幾乎其它所有的靶向藥物，都面臨一個巨大挑戰：耐藥性。

肺癌里的EGFR靶向藥物，ALK靶向藥物，黑色素瘤的BRAF靶向藥物，通常一開始療效都非常好，但幾乎無一例外會出現抗藥性：由於腫瘤出現新的突變，靶向藥物失效。因此，通常單憑一個靶向藥物，很少能讓患者長期生存。

格列衛例外。

雖然也有患者對格列衛產生耐藥性，但相對別的靶向藥物比例低很多。大量患者僅僅依靠這一種靶向藥物，就把癌症變成了慢性病。

為什麼呢？

（二）

格列衛上市後，還有很多科學家在繼續研究它，但其中兩個研究結果，讓大家很迷茫。

結果1：格列衛其實無法殺死所有BCR-ABL突變白血病細胞。有些癌細胞對格列衛不敏感。

結果2：有些患者使用格列衛一段時間後，由於種種原因停葯。但這些患者仍有很大比例長期存活，癌症不複發。

1和2放在一起，非常不合理。如果格列衛不能殺死所有癌細胞，那麼停葯後肯定會複發。除非人體內有什麼玩意兒在停葯後還能繼續殺傷癌細胞？

後續的兩類研究提供了線索：

結果3：使用過格列衛後，患者體內針對癌細胞的免疫細胞數量大大增加。

結果4：在老鼠模型中，如果剔除免疫細胞，格列衛療效大打折扣，癌症複發頻繁，無法長期存活。

3和4放在一起，得出了一個意外，但非常重要的結論：

格列衛能激活免疫系統對抗癌細胞！

這絕對是無心插柳。

研發格列衛的時候大家一心只想把癌細胞弄死，沒人關心免疫系統。這個葯上市產生特別好的療效，大家理所應當認為主要因為藥物能很好地抑制BCR-ABL突變基因，從而徹底殺死白血病細胞。

但顯然，除了能特異殺死大量癌細胞以外，格列衛還能同時激活對抗癌細胞的免疫系統。

靶向+免疫，雙劍合璧，所以格列衛才成為了「神葯」。

當然，格列衛耐葯比例遠低於其它靶向藥物，其中的原因很可能不止一個，包括血液中藥物分布更均勻，慢粒癌細胞生長比較緩慢，癌細胞本身的異質性更低，等等。但免疫細胞能幹掉殘餘癌細胞，肯定是阻止癌症複發，讓患者長期生存的最大功臣之一。

人類開發出來的第一個針對癌細胞突變的靶向藥物，居然意外也是個免疫藥物。

瞎貓撞上死耗子。但無所謂，因為某四川的前輩說過：不管黑貓白貓，抓住老鼠就是好貓。

葯嘛，好用就行。

（三）

格列衛的故事並不是個案，隨著對癌症和免疫系統關係的研究越來越多，我們發現不少靶向藥物其實也能影響免疫系統，也是免疫藥物！

不信咱們再來看另一個例子。

黑色素瘤，有很多由於BRAF基因突變導致，因此藥廠開發了針對BRAF突變的靶向藥物，目前上市的有倆，Zelboraf和Tafinlar。

這倆BRAF靶向藥物效果都不錯，把患者2年生存率從15%提高到了38%。和格列衛故事類似，大家都以為這倆藥物作用機理就是抑制突變的BRAF基因，殺死癌細胞。但某一天，幾個科學家靈光一現，說咱們看看用藥前後，腫瘤里的免疫細胞情況吧？

結果他們被震驚了！

大家可以明顯看到，用藥前，黑色素瘤里主要是癌細胞（一個藍色小點就是一個癌細胞），少數免疫細胞（棕色）或許有心殺敵，但力量對比懸殊，顯然力不從心。但使用BRAF靶向藥物後，大量免疫細胞進入腫瘤，包圍癌細胞，準備作戰。

因此，BRAF靶向藥物，除了直接殺死黑色素瘤細胞，還能發出信號，召喚免疫細胞進入腫瘤。

這其中的原理到目前還不是完全清楚，但毫無疑問，和格列衛一樣，這個靶向藥物，也同時是免疫藥物。同樣是無心插柳，同樣是瞎貓撞上死耗子。

但還是無所謂，因為某四川的前輩說過：不管黑貓白貓，抓住老鼠就是好貓。

葯嘛，好用就行。

（四）

故事到這裡並沒有結束，由於這個研究，大家後來陸續發現有其它靶向藥物也有類似功能，能把免疫細胞引入腫瘤。這類靶向藥物可以稱為「促免疫型靶向藥物」。

但遺憾的是，單靠吸引免疫細胞進入腫瘤還不夠，很多免疫細胞進入腫瘤後，馬上進入「吃瓜群眾」模式，只圍觀，不殺敵。其中一個重要原因是癌細胞已經進化出了「免疫抑制」功能，會偽裝，告訴免疫細胞「兄弟，自己人，別K我」。

遇到這種騙子，咋辦？

別著急，最近出現的新型免疫藥物，比如PD1（或PD-L1）抑制劑，其作用就是揭開癌細胞偽裝，讓免疫細胞開始攻擊。

理論上，「促免疫型靶向藥物聯合免疫療法」的混合療法效果應該不錯。前者把免疫細胞引入腫瘤，後者讓免疫細胞開始攻擊。

這幅畫面，想想就讓人覺得興奮。

最近，結直腸癌中首先出現了成功的苗頭， 在一個小型1期臨床試驗中（編號NCT01988896），患者使用「促免疫型靶向藥物Cobimetinib」聯合「PD-L1抑制劑 Atezolizumab」的混合療法後，實現了17%腫瘤縮小率，和39%疾病控制率（縮小+穩定）。

這個結果非常讓人興奮，因為歷史結果顯示，參與這個臨床試驗的這些患者，如果單用免疫療法，腫瘤縮小的幾率幾乎為0。而現在，促免疫型靶向藥物，讓他們開始響應免疫療法。

理論上，所有促免疫性靶向藥物，都能對免疫療法產生不同程度的積極推動作用，兩種藥物聯合使用，效果可能很不錯。很期待大規模臨床試驗來證明這樣的猜想。

要說明的是，並不是所有靶向藥物都能激活免疫系統，甚至有些明顯是抑制免疫反應的。現在，研究各個靶向藥物對免疫系統的影響是最熱門的研究方向之一。

（五）

「促免疫型靶向藥物」和「免疫療法「聯合使用有雙重意義。一方面，利用免疫療法來降低靶向藥物耐葯的可能，另一方面，利用靶向藥物來增強免疫療法的效果。

不管靶向藥物，還是免疫藥物，有效的就是好葯，但我們真正尋找的，是最好的混合療法。

就像雖然黑貓，白貓，抓住老鼠就是好貓，但我們最喜歡的其實還是那個胖乎乎的黑白混合貓！

努力吧，各位！

【作者介紹】菠蘿，清華大學生物系本科，美國杜克大學癌症生物學博士，現在美國加州從事癌症新葯開發，著有科普書籍《癌症.真相：醫生也在讀》。

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