妊娠合并宮頸癌新輔助化療進展

>期合并婦科惡性腫瘤中，>居首位，發病率約為1/10000，卵巢癌次之，而子宮內膜癌和陰道癌相對少見。任何延期治療都會給母兒帶來致命的危險，對其治療方式，醫生、患者及家屬都難以抉擇。因此，需要多學科專家團隊，根據腫瘤分期及分級情況，結合患者及家屬意願，進行腫瘤規範個體化和人性化的處理。目前國內外有關其診療指南很少，2014年歐洲共識會議制定了妊娠合并婦科惡性腫瘤的診療指南，但目前有關新輔助>（NACT）的報道較少。本文重點對妊娠合并宮頸癌NACT及相關進展闡述如下。

1 化療藥物對妊娠不同時期胎兒發育的影響

所有化療藥物都屬於妊娠期用藥分類的D類或X類藥物。研究顯示，妊娠期間化療可能引起自然流產、胎兒致畸、胎兒生長受限、胎死宮內等。化療藥物的影響與化療時妊娠周數及藥物種類、劑量、療程和化療藥物通過胎盤的能力等相關，其中最重要因素是妊娠周數和化療時機。

影響胚胎髮育最早的時期是「全或無」階段，包括從受孕到體節形成的時間，平均為受孕後8~14 d。研究顯示，藥物在此階段造成的損害可導致胎兒死亡和流產，亦或存活。在此階段致畸劑暴露可能干擾著床的過程，從而導致流產。但若在致畸劑暴露時仍能成功著床，則預計胎兒可正常發育，因為此階段的未分化胚胎中存在全能幹細胞，這些細胞可修復和恢復受損組織。一般來說，該階段的暴露不會導致先天畸形，除非在該階段後損害持續存在。

器官形成階段約在胚胎期受孕後2~8周，是藥物暴露最敏感階段，也是最危險的時期，尤其是在原腸胚形成階段，即受孕後3~5周，組織快速分化，造成的損害巨大而無法修復。此外，每個器官系統有各自的最易受損期，如神經管、心臟和肢體比上齶和耳部受影響早。在器官形成後，生殖器、眼、中樞神經系統、造血系統又繼續對致畸劑損害敏感。

妊娠9周後進入胎兒期，其特徵是器官和系統的已生長和功能成熟；妊娠晚期致畸劑的暴露可導致胎兒生長受限和低出生體重，並可能影響某些器官的大小或功能。故臨床一般在妊娠14周後，實施化療可能相對安全。

妊娠期採用不同化療藥物可能對胎兒及新生兒產生影響的不同。對胎兒器官發育影響最大的藥物是抗代謝類藥物[如甲氨蝶呤（MTX）和氟尿嘧啶（5-FU）等]和烷化劑[環磷醯胺（CTX）和苯丁酸氮芥]、長春鹼類和抗生素類藥物等。目前有關妊娠期使用順鉑（DDP）的大多數報道，或為小樣本的回顧性研究，或為個案報道，其中DDP的副反應有胎兒生長受限和聽力損害等，但目前尚缺乏紫杉醇等副反應的報道，其他藥物報道更少。聯合化療比單葯化療致畸率高。因此，應關注妊娠期不同化療藥物的副反應。

1.1 烷化劑 常用烷化劑包括CTX、異環磷醯胺等，多用於卵巢癌和子宮內膜癌等化療。一項研究收集了110例妊娠中期和晚期進行含CTX的聯合方案化療腫瘤患者，結果105例正常分娩，5例先天性畸形，包括1例宮內死亡，屍檢正常，1例新生兒死於自身免疫性疾病，1例嬰兒患有IgA缺陷症，1例幽門狹窄，1例前腦無裂畸形，7例發生胎兒生長受限（6%），結果提示，妊娠中期或晚期暴露於環磷醯胺可能不增加副反應的風險。

1.2 鉑類化合物 DDP和卡鉑是婦科腫瘤常用化療藥物，多用於妊娠中期和晚期患者。綜合文獻報道，DDP的副反應主要有胎兒生長受限和聽力損害等。

1.3 抗代謝葯常見藥物 包括MTX、5-FU等。文獻報道顯示，妊娠早期MTX化療與類似於氨蝶呤綜合征的畸形相關，包括顱骨發育不全伴骨化延遲、眼距過寬、寬鼻樑、小頜畸形等。20例妊娠早期化療的病例中，7例嬰兒出現該類異常，5例發生流產和1例骨骼異常伴兩性畸形。在妊娠中期和晚期進行MTX和CTX及5-FU聯合化療的12例患者並未顯示相同類型的畸形：所有胎兒都健康分娩。因此，不應考慮將MTX作一線治療藥物，且不應當在妊娠的任何時期使用。另一項研究報道53例採用5-FU病例，包括5例妊娠早期。結果1例自然流產，6例胎兒生長受限，其他嬰兒結局均正常。18例乳腺癌和結直腸癌在妊娠中期和晚期進行5-FU化療，結果均正常妊娠。因此，5-FU不推薦用作一線化療藥物。

1.4 抗腫瘤抗生素 博來黴素是婦科腫瘤常用藥物。Cardonick等報道了23例妊娠中期和晚期接受博來黴素的病例，包括20例淋巴瘤，3例卵巢癌，結果發生3例先天性畸形。1例嬰兒出生時有斜頭畸形，1例有第四和第五指並指畸形，1例嬰兒出生時有遺傳性聽力喪失，其父母均為基因攜帶者。

1.5 蒽環類藥物 常用蒽環類藥物包括阿黴素、表阿黴素等。有研究報道36例妊娠中期和晚期不同惡性腫瘤接受阿黴素治療患者，結果1例CTX聯合阿黴素患者，嬰兒出生時有髖關節半脫位，1例進行FAC方案的患者，伴有雙耳有雙重軟骨環，其餘34例嬰兒健康。

1.6 植物生物鹼和紫杉烷類 常用藥物包括紫杉醇、多西他賽、長春鹼和長春新鹼等。19例不同類型惡性腫瘤接受含紫杉醇的聯合化療方案，結果1例先天性畸形和1例宮內或產後死亡。

2 妊娠期化療藥物代動力學研究

妊娠期間葯代動力學發生相應的生理性改變，但目前妊娠期化療藥物的葯代動力學尚不明確，包括藥物的吸收、分布、代謝和清除等。妊娠期葯代動力學的變化從妊娠第4周開始，且變化逐漸加速，在孕晚期最顯著，可能會影響化療藥物的劑量選擇、療效和毒性。主要表現在血漿藥物分布體積和清除率的增加。另外，由於孕婦血容量的增加和血流動力學方面的改變，也會影響到藥物分布，降低藥物濃度峰值；而藥物清除率降低，致使化療藥物在孕婦體內的半衰期可能會延長。宮內羊水作為藥物代謝的第3間隙，可能會延遲藥物的清除，增加藥物的毒性，MTX等藥物。孕婦血清內白蛋白濃度的相對減低，可能導致非蛋白結合型藥物濃度和副反應增加。孕婦肝功能代謝增強，可能會增加或者降低藥物在肝內的代謝。胃排空和腸蠕動能力的降低，可能改變口服化療藥物的代謝，從而影響該類藥物的療效，使藥物治療劑量範圍變小。

研究妊娠期化療藥物葯代動力學的改變非常困難，且可供參考的相應文獻也較少見。妊娠期間腎臟體積略增大，腎血漿流量及腎小球濾過率分別增加35%和50%。研究發現，與非孕期相比，表阿黴素、多西他賽和紫杉醇的清除率分別增加1.1、1.19和1.92倍，提示阿黴素、表阿黴素、多西紫杉醇和紫杉醇的化療藥物劑量應該增加5.5%、8.0%、16.9%和37.8%。但值得注意的是，孕婦體表面積或體重尚包括胎兒及羊水的質量。因此，是否需要根據患者非孕狀態下的體表面積或體重進行劑量計算和調整，尚需循證醫學研究。

胎盤對維持正常妊娠具有多方面的功能。胎兒對藥物的代謝作用與藥物對胎兒器官功能發育的成熟程度有關，但目前有關化療藥物在孕婦、胎兒體內代謝的資料有限。在妊娠第5周，原始胎盤就可以轉運母體內營養物質給胎兒。妊娠28周後幾乎所有化療藥物均能通過胎盤到達胎兒體內，再從胎兒體內循環回到母體。低分子量、非離子化、脂類樣分子結合蛋白的能力較低，易通過胎盤循環。目前臨床使用的多數化療藥物如DDP等，均可通過胎盤影響胎兒宮內安全，初步研究顯示，鉑類的代謝在妊娠期可能不同於非妊娠期的婦女。Marnitz等同步收集並首先測量了7例妊娠期宮頸癌患者的母體血、臍帶血和羊水中DDP的藥物濃度，結果顯示，臍帶血和羊水中DDP的濃度分別為母體血濃度的31%~65%和13%~42%，呈顯著低水平。實驗研究顯示，胎兒血漿中的紫杉醇水平不足母體血漿水平的2%，卡鉑胎兒血漿濃度為母體血漿水平的60%。

3 妊娠合并宮頸癌的新輔助化療適應證、化療方案、療效及預後評估

妊娠期宮頸癌的治療取決於腫瘤組織學類型、腫瘤期別、孕周、患者對繼續妊娠的願望。當胎兒尚未成熟，本人及家屬強烈希望繼續保留胎兒，在充分知情的前提下，可考慮進行NACT，延長妊娠至胎兒成熟分娩。治療期間加強對腫瘤疾病進展的監測。

2014年國際婦科腫瘤會議制定的指南推薦在下列情況下進行妊娠期宮頸癌的NACT：（1）孕中期、淋巴結陰性的ⅠB1期、腫瘤直徑

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