高血壓用藥指南：硝苯地平不良反應及應對方法
高血壓用藥指南：硝苯地平不良反應及應對方法
硝苯地平（Nifedipine）商品名：短效製劑為心痛定，緩釋片為聖通平、利心平等，控釋片為拜新同（Adalat）、欣然等。為雙氫吡啶類第一代鈣通道阻滯葯，又稱為鈣離子拮抗藥。
【作用原理】
硝苯地平為鈣通道阻滯葯，它可阻止鈣離子流入動脈和心肌細胞，一方面，硝苯地平可擴張末梢（微小）動脈血管，降低末梢阻力，降低已升高的血壓，達到治療高血壓的目的，另一方面，可使冠狀動脈擴張，增加冠脈狹窄後血流量而改善心肌的供氧，同時心肌氧需求量也因後負荷的降低而減少，使硝苯地平能夠減少心絞痛發作的頻率及強度。此外，長期使用硝苯地平還可延緩動脈粥樣硬化的發展。硝苯地平控釋片可在24小時內持續穩定釋放硝苯地平，因此每日只需要服藥1次。硝苯地平的降血壓作用在與其他降血壓葯合用時會加強。
【臨床應用】
1、各種類型的高血壓，對頑固性、重度高血壓也有較好療效。急性嚴重高血壓時，可以舌下含化硝苯地平達到迅速降血壓的作用，尤其適合於在家中等醫院外發生的高血壓。
2、冠心病心絞痛，尤其是冠狀動脈痙攣所致的變異型心絞痛。
3、對雷諾綜合征也有較好療效。由於能降低後負荷，有時也用於充血性心力衰竭的治療，但宜釆用長效製劑或與其他藥物合用。尤其適用於患有呼吸道阻塞性疾病的高血壓和冠心病病人。
【用量用法】
硝苯地平為片劑，有短效製劑和長效製劑兩種類型，短效製劑每片含量為5毫克或10毫克，長效製劑（控釋片）每片含量為20毫克，30毫克或60毫克。
短效硝苯地平口服吸收完全，作用可持續4~6小時，每日需多次服藥。控釋片拜新同可在24小時內恆速釋放硝苯地平，每日服藥1次，24小時血葯濃度可維持在穩定水平，對於血壓的控制非常有利。短效製劑常用劑量為每日30~100毫克，分3次服用，應從小劑量開始，逐漸增加劑量。長效製劑需要用水吞服，不能掰開或嚼碎服用。常用劑量為30或60毫克，每日服用1片即可。對高血壓急症舌下含化10~20毫克，2~3分鐘即可起效，20~30分鐘作用達高峰，療效可維持4~5小時，一次含化無效，15~30分鐘後可重複應用。
【不良反應】
硝苯地平毒副反應的總發生率可達15%~50%，中斷治療後的發生率可達5%，還有僅口服10毫克即引起嚴重低血壓而致死者。這些不良反應（下面所述）主要是短效的硝苯地平引起，而硝苯地平的控釋片和緩釋片的不良反應，如心悸、面部潮紅、踝部水腫等，則會明顯減少或減輕。
1、心血管系統
（1）血壓變化
少數病人服用硝苯地平後會出現明顯的血壓降低，嚴重者可發生休克，甚至死亡。國外曾有報道，一例79歲的婦女口服硝苯地平首次劑量1小時後便發生心源性休克，並於10小時後死亡。
更少數病人服用硝苯地平後可出現血壓的升高。國內曾報道，一男性病人因高血壓引起頭痛、頭漲就診治療前血壓150/98毫米汞柱，在給硝苯地平每次10毫克，每日3次口服後，病人感到頭痛頭脹加重、顏面潮紅。服藥5天後癥狀明顯加重，測血壓高達180/110毫米汞柱。停用後逐漸恢復正常。
（2）心肌缺血
由於血壓過度降低，可引起一些嚴重後果，短效的硝苯地平可引起血壓過度降低而誘發腦卒中、心絞痛、心肌梗死。冠脈嚴重狹窄時多有側支循環形成，側支循環的血流高度依靠灌注壓。使用硝苯地平後，冠脈擴張，血壓降低，冠脈內灌注壓降低，當灌注壓降低時，到非缺血部位心肌的血流增加，而到缺血區心肌的血流減少，因而造成冠脈竊血現象，從而引發心肌缺血。有少數病人因心絞痛癥狀明顯而停葯。
有報道，一組157例急性心肌梗死病人連續用硝苯地平定治療6周後，發現部分病人心肌梗死範圍擴大。有資料顯示硝苯地平使心絞痛加重者11%，曾有10位病人服藥20~30分鐘後心絞痛加重。硝苯地平有負性肌力作用，使心肌收縮力降低，可促使原有心功能低下病人出現癥狀，肺淤血加重。然而，使用拜新同控釋片這一新劑型可使上述不良反應的發生程度及頻度均下降，而且可以減少冠心病病人心力衰竭的發生率，這是因為新劑型可使血葯濃度逐漸增高。
值得注意的是，對於冠心病病人和心力衰竭病人使用硝苯地賓士療有增加病人死亡的趨勢，因此應避免使用。國外學者臨床試驗分析，服短效硝苯地平導致死亡的危險性隨劑量增大而明顯增高（表現出極強的劑量依賴性），日服30~50毫克者，死亡率危險比例（RR）為1.06，日服60毫克者為1.88，日服80毫克者為2.83。在另一項研究中，10例頑固性心絞痛病人口服硝苯地平每次劑量≥80毫克時，導致了癥狀性低血壓、心絞痛和可逆性心肌缺血。
與利尿葯或β受體阻滯葯治療比較，服硝苯地平等鈣通道阻滯葯者發生心肌梗死危險性較高，而且劑量越大，發生心肌梗死的危險性越大。還有報道，1例病人舌下含化硝苯地平產生過敏性休克，3例發生血壓短暫升高。
（3）首劑效應
個別病人在首次用藥後出現低血壓、嚴重心律失常、心悸、心肌缺血、心絞痛、心肌梗死、呼吸心跳驟停等，稱為首劑效應。對於沒有使用過降血壓葯治療的高血壓病人，第一次使用硝苯地平應慎重。
（4）心律失常
硝苯地平可擴張周圍血管，降低周圍血管阻力，反射性引起交感神經興奮，導致心率增快（約佔25%）和周圍血管收縮，甚至反而出現血壓升高。此外，硝苯地平還可導致心律失常（如室性早搏）和傳導阻滯的發生，但發生率均小於0.5%。
（5）心力衰竭
硝苯地平還引起冠狀動脈缺血，加重心力衰竭，誘發肺水腫。嚴重主動脈狹窄可增加心力衰竭危險。據報道，5例艾森曼格綜合征病人，服用硝苯地平後出現不同程度的發紺加重。
2、消化系統
牙齦腫脹、增生、溢膿、肝功能損害，偶可出現胃食管反流，有發生味覺及嗅覺異常者，停葯後24小時內可恢復正常。有少數高血壓病人，服用硝苯地平後可出現齒齦紅腫、脹痛，咀嚼困難，停葯後癥狀消失。硝苯地平偶可引起上消化道出血，柏油樣便等。個例報道，硝苯地平與地爾硫卓合用，發生完全性或不完全性腸梗阻，剖腹探查未發現任何器質性病變，考慮為鈣通道阻滯葯可引起腸壁細胞鈣離子內流減少，腸蠕動減弱，從而發生腸梗阻。
3、神經系統
頭痛（6%~10%）、頭暈（10%）、乏力（5%~10%）、耳鳴、震顫、失語、偏癱、小腦功能異常（步態不穩，10%）及意識喪失。有報道發生易激動、精神緊張、震顫、好鬥、抑鬱、偏執、肌肉痙攣、噩夢及幻視。個別病人發生嚴重的帕金森病、睡眠紊亂、視物模糊，以及血葯濃度峰值時瞬間失明、平衡失調（2%）、暈厥（0.5%）等。曾有硝苯地平緩釋片致耳鳴的報道。
一例58歲女性，因高血壓口服硝苯地平10毫克，每日3次，1天後出現語言含糊不清，停葯後改服卡托普利，次日語言清晰，無任何不適。以後，因血壓升高再次服用硝苯地平10毫克，2小時後出現舌運動障礙，4小時後出現構音障礙，言語不清，停葯12小時後癥狀消失。本病例發生構音障礙的原因可能與舌肌麻痹有關。
4、泌尿、生殖系統
可有尿瀦留、夜尿增多、水腫、腎功能不全及免疫複合物腎炎，還可出現性功能障礙，以及陰莖異常勃起。國內有報道，9例服藥1天後夜尿明顯增多，19例老年病人產生急性尿瀦留。2例孕婦口服硝苯地賓士療哮喘時引起早產。動物實驗證實硝苯地平有致崎性，小劑量對胚胎有毒性，因此孕婦忌用。
5、血液系統
可出現溶血性黃疸、粒細胞減少、血小板減少、紫癜、再生障礙性貧血。
6、內分泌系統
誘發高血糖或使糖尿病加重、低鉀血症及肌無力、泌乳和利尿、男性乳房增生或肥大。
7、過敏反應
可出現劇烈咳嗽、過敏性肝炎、皮疹，甚至剝脫性皮炎等。
8、皮膚損害
可以發生面部潮紅（12%）、紅斑、疼痛及水腫，對光敏感及全身皰疹。常見服藥後出現外周水腫（外周水腫與劑量相關，服用每日60毫克時的發生率為4%，服用每日120毫克則為12.5%）。
9、戒斷癥狀
長期應用硝苯地平，若驟然停葯也可引起心肌缺血、嚴重不穩定心絞痛及心肌梗死。高血壓病人停葯後，部分病人可出現反跳性高血壓，常伴有交感神經興奮性過高，甚至出現高血壓腦病、心腦血管意外，甚至猝死，這種現象稱為撤葯綜合征或戒斷癥狀。出現這種現象，除立即恢復用藥外，必要時可用其他抗心絞痛葯和降血壓葯，還可給予鎮靜葯。
10、其他
14%的病人服用此葯發生眼花，可能與眼部血管擴張有關。另外，可引起骨骼肌炎、關節僵硬、肌肉痙攣、紅斑性肢痛、抗核抗體陽性關節炎等。
【用藥警示】
1、與其他藥物的相互作用
硝苯地平與西咪替丁、雷尼替丁、奎尼丁、地高辛等多種藥物發生相互作用。
（1）硝酸酯類：與本葯合用控制心絞痛發作，有較好的耐受性，注意發生低血壓的危險。
（2）β受體阻滯葯：絕大多數病人合用本葯有較好的耐受性和療效，但個別病人可能誘發和加重低血壓、心力衰竭和心絞痛。
（3）洋地黃：本葯可能增加血地高辛濃度，提示在初次使用、調整劑量或停用本葯時應監測地高辛的血葯濃度。
（4）蛋白結合率高的藥物：如雙香豆素類、苯妥英鈉、奎尼丁、奎寧、華法林等與本葯同用時，使這些葯的游離濃度常發生改變。
（5）西咪替丁：與本葯同用時本葯的血漿峰濃度增加，注意調整劑量。
（6）哌唑嗪：與本葯合用可導致急性低血壓症。
（7）奎尼丁：本葯可使奎尼丁的排出增多，從而降低奎尼丁的抗心律失常作用。
（8）硫酸鎂：與本葯合用時曾出現四肢及膈肌痙攣，病人出現難以吞咽及不能抬頭，停用疏酸鎂後癥狀消失。另外，兩葯合用具有更明顯的擴張血管的作用，可能導致血壓更明顯的下降、暈厥。
（9）苯妥英鈉：本葯可使苯妥英鈉濃度增高。
（10）麻醉藥：本葯與硫噴妥鈉及氯琥珀膽鹼 （琥珀膽喊）合用時，病人出現嚴重的頸動脈竇綜合征而心臟驟停。
（11）利福平：不宜合用。
2、不良反應的預防
（1）個別病人常在劑量調整期或加量時出現嚴重的低血壓癥狀，特別是合用β受體阻滯葯期間需監測血壓。合用其他降血壓葯時，血壓很低（收縮壓＜90毫米汞柱的嚴重低血壓）的病人，明顯心力衰竭病人，以及嚴重主動脈狹窄病人服藥應慎重。
（2）接受冠脈旁路血管移植術（或者其他手術）用芬太尼麻醉的病人，單獨服用硝苯地平或與β受體阻滯葯合用可導致嚴重的低血壓，如條件許可術前應至少停葯36小時。
（3）心絞痛和（或）心肌梗死的病人，特別是嚴重冠脈狹窄的病人，在服用硝苯地平或加量期間，降血壓後出現反射性交感興奮而心率加快，心絞痛或心肌梗死的發生率增加，此類病人應慎用或用小劑量。
（4）10%的病人發生輕、中度外周水腫，與動脈擴張有關。水腫多發於足踝部，可加用血管緊張素轉換酶抑製藥或利尿葯治療。對於伴充血性心力衰竭的病人，需分辨水腫是由於心功能進一步惡化還是藥物不良反應所致。
（5）肝腎功能不全、正在服用β受體阻滯葯者應慎用，宜從小劑量開始，以防誘發或加重低血壓，增加心絞痛、心力衰竭，甚至心肌梗死的發生率。
（6）長期給葯不宜驟停，以避免發生撤葯綜合征而出現反跳現象。
（7）硝苯地平可分泌入乳汁，哺乳婦女應停葯或停止哺乳。
3、禁忌證
（1）硝苯地平高敏者。
（2）急性心肌梗死病人（包括梗死後前8天的情況）。
（3）婦女懷孕期間。
（4）心血管性休克病人。
（5）明顯的主動脈瓣狹窄，肥厚型梗阻性心肌病人。
（6）明顯心力衰竭或不穩定型心絞痛病人。
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