向大象學習，可以不得癌症？

關於「什麼動物最不容易患癌症」的爭論，已經有著很久的歷史了。最初的傳言紛紛指向了海洋中的大型軟骨魚類——鯊，但隨後嚴謹的病理研究卻否定了這一說法。不過，最近一項有趣的研究^[1]則明確揭示了這個問題的答案：以體型碩大而著稱的哺乳動物大象。那麼，大象究竟是以怎樣的優勢摘得這一桂冠的呢？這一成果能夠為未來的癌症治療帶來什麼幫助？我們不妨看一下下面的解答。

【大象為何不易患癌？】

由於癌症的發生源於動物體細胞內基因突變引起的細胞生長方向失控，而眾所周知，基因突變又大都來源於細胞分裂中DNA複製的偶然失誤。因此像大象這種體細胞數目眾多，壽命又非常長，一生中細胞分裂次數也超乎想像的動物來說，似乎細胞癌變的幾率會更高。不過事實真的如此嗎？

這項研究的第一部分便是通過對數十種動物進行屍檢，來探究動物癌症死亡率與物種體積、壽命之間的關係。例如體型非常小的嚙齒類動物岩蹄兔（Procavia capensis）的癌症死亡率約為1%，中小型犬科動物非洲野犬（Lycaon pictus）的癌症死亡率高達8%，但大型貓科動物獅子的癌症死亡率卻只有2%。值得一提的是，大象的癌症死亡率只有4.81%^[1]，綜合它具有非常龐大的體型和極長的壽命，稱其為最不易患癌的動物實在不為過。

當然，大象這樣不容易患癌，可並不是沒有原因的。研究人員們利用分子生物學手段對大象，以探究大象體細胞不易患癌的原因。結果發現，大象體細胞中TP53基因（該基因負責合成P53蛋白，後者是著名的調節細胞增殖分化的重要信號分子）的拷貝數至少是人體細胞的20倍，這也就意味著大象體細胞合成P53蛋白的能力更強，藉助P53蛋白來防止細胞癌變的能力也更強。

而進一步的細胞試驗則證實了這一理論上的假設：在利用放射線人工誘導細胞的DNA損傷之後，相較於正常的人類淋巴細胞（7.17%發生凋亡）和來自李-法美尼綜合征（一種家族型疾病，患者由於TP53基因缺陷而導致易患多種癌症）患者的淋巴細胞（2.71%發生凋亡），大象淋巴細胞更多地（14.64%）出現了凋亡現象；而在將人淋巴細胞和大象淋巴細胞分別用化療藥物多柔比星（可以損傷DNA）處理之後，也同樣觀察到了這一趨勢，即大象淋巴細胞凋亡比率（24.77%）明顯高於人類淋巴細胞（8.1%）^[1]。這一現象的出現，則是因為P53蛋白調節細胞增殖分化的一個作用，正是當發現細胞有增殖失控的傾向時，啟動細胞的凋亡機制，使細胞直接發生凋亡，從而做到「防患於未然」。

【醫學家能從大象身上學到什麼？】

對於不少人而言，這次研究可能僅僅會為他們帶來一個茶餘飯後的新聞話題，幾天之後就會被人淡忘。然而在醫學家們看來，「大象不容易患癌」的意義可並沒有那麼簡單，因為這很可能代表了一種未來治療癌症的新思路和新手段：從調節細胞增殖和分化的基因和分子上入手。

眾所周知，細胞內有不少調控細胞增殖和分化的基因，而它們功能的完整恰好是保證細胞不會癌變的重要前提。例如著名的慢性髓性白血病的病因「費城染色體」（9號染色體和22號染色體部分「對調」），就是通過染色體變異合成了異常的Bcr-Abl融合蛋白，而該蛋白恰好能夠對骨髓造血幹細胞的增殖分化起到惡性傾向的調控作用，從而引發惡性病變的（關於這部分內容，詳見文章《白血病剋星格列衛是怎樣誕生的？》）。而我們倘若能夠針對細胞的增殖分化進行調控，使癌細胞內部的增殖分化環境恢復正常，那麼癌細胞自然會停止無序的惡性生長，分化成正常細胞，或是如同上面提到的受損的大象細胞一樣，由於被觸發內在的凋亡機制而凋亡。

值得一提的是，這樣的治療手段並非沒有出現，而且已經被成功地用於一些血液疾病的治療之中。此類治療的代表，莫過於治療多種血液系統惡性腫瘤和良性疾病的地西他濱。

在細胞遺傳信息的修飾和調節中，除了大家都熟悉的利用基因突變（通過偶然方式直接改變鹼基序列）來改變遺傳信息以外，表觀遺傳這種在不改變鹼基序列的前提下來形成可遺傳變異的調節手段也起到了重要的作用。當然，這麼好的機制，自然也是癌症的摯愛，不少腫瘤（尤其是血液系統腫瘤）就利用表觀遺傳手段（如DNA甲基化、組蛋白去乙醯化等）將能夠抑制腫瘤生長的基因沉默化，從而達到不受增殖分化調控機制而肆意生長的目的。

不過，地西他濱設計的巧妙之處也就在於此，它能夠快速摻入骨髓造血幹細胞的DNA之中，直接發揮DNA去甲基化效應，解開「封印」在增殖分化調控基因上的「魔咒」。一旦這些關鍵基因恢復活性，基因的表達就可以使細胞的增殖分化步入正軌，惡性細胞要麼會分化成良性細胞，要麼就會觸發凋亡機制。除此之外，地西他濱的去甲基化效應也可以幫助一些遺傳病患者（如鐮狀細胞病）細胞內因疾病而無法合成的重要蛋白質（例如鐮狀細胞病患者的胎兒血紅蛋白）的合成「開關」重新開啟，從而使患者的癥狀得到大幅改善^[2]。

目前為止，地西他濱已經被成功用於治療急性髓性白血病（AML）、骨髓增生異常綜合征（MDS）、鐮狀細胞病（SCD）等多種血液系統腫瘤或良性血液病中，取得了良好的療效。而其他針對DNA甲基化、組蛋白脫乙醯化等機制的藥物（如阿扎胞苷、帕比司他，以及中國發明的西達本胺）均在血液腫瘤領域取得了不俗的成績，有望成為一種全新的癌症治療方法。

【參考文獻】

[1]Abegglen LM, Caulin AF, Chan A, et al.Potential Mechanisms for Cancer Resistance in Elephants and Comparative Cellular Response to DNA Damage in Humans. JAMA. Published online October 08,2015. doi:10.1001/jama.2015.13134.

[2]Kenneth Kaushansky , et al.《Williams Hematology》,8E

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