警惕！這9種致命的藥物組合及預防方法

在藥物多元化的時代，慢性病患者同時使用半打甚至更多的不同藥物已不是稀罕事，隨著更多藥物的被使用，藥物之間的相互作用發生概率達到了歷史新高。藥物之間的相互作用可影響一種或多種藥物療效，或導致其他不良事件。

一般情況下，藥物之間發生相互作用是一種「可預防的錯誤」。尤其是隨著電子處方的到來，很多軟體會提醒醫生：某種藥物對一種或多種藥物會產生相互作用。然而，為提前知曉所有的藥物-藥物相互作用，臨床醫生不能僅僅依靠處方軟體。

1）聖約翰草（St John"s Wort ）和潛在的救命葯

近幾十年來，植物性膳食補充劑不斷普及，草藥與藥物的相互作用屢見不鮮。曾有報道，可以緩解抑鬱的聖約翰草（貫葉連翹，St John"s Wort）在多例患者中降低了重要藥物的療效。

聖約翰草引起的藥物相互作用包括：降低環孢素血葯濃度導致移植排斥反應、與SRIs藥物同時使用引起5-HT綜合征、口服避孕藥讓婦女意外懷孕、降低抗逆轉錄病毒藥物（茚地那韋、奈韋拉平）血葯濃度會增加抗藥性、降低抗癌藥物（伊立替康、伊馬替尼）的療效。

聖約翰草的活性成分為貫葉金絲桃素（Hyperforin），它不僅具有抗抑鬱作用，也介導了藥物相互作用。貫葉金絲桃素可誘導CYP3A4/CYP3A5，造成上述藥物代謝加快、血葯濃度減少，從而使療效降低。因此，任何專科的醫生，均應詳細詢問患者使用聖約翰草等此類藥物/保健品的情況。

2）5-HT綜合征（Serotonin syndrome，血清素綜合征）

5-HT綜合征是一種由於使用5-HT能藥物（serotonergic drugs），引起外周及中樞突觸後5-HT1A及5-HT2A受體過度激活，進而發生的潛在致命綜合征。其特徵包括精神狀態改變、神經肌肉興奮及自主神經功能紊亂。引起5-HT綜合征的原因之一是聯用兩種不同機制的5-HT能藥物，如一種選擇性血清素再吸收抑制劑（Selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）或5-羥色胺再攝取抑制劑/去甲腎上腺素（serotonin/norepinephrine reuptake inhibitor，SNRI）聯用曲馬多、曲唑酮、右美沙芬或利奈唑酮。一般情況下，SSRI類劑量越高，越可能出現藥物相互作用。

臨床醫生面對正在服用SSRI或SNRI的患者使用處方曲坦類藥物預防偏頭痛時，經常擔心出現5-HT綜合征的風險。電子處方中出現這兩類藥物的組合時，也經常彈出警告。儘管謹慎與警惕是必要的，但並無證據支持應避免對該類患者使用處方曲坦類藥物，除非患者在服用SSRI的同時使用另一種5-HT藥物。

3）他汀類藥物（Statins ）+CYP3A4抑制劑（CYP3A4 Inhibitors）

他汀類藥物（3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors，羥甲基戊二醯輔酶A還原酶抑制劑）被廣泛認為發生藥物相互作用風險較高。然而由於消除途徑不同，並非所有他汀類的風險均相同。最可能出現藥物相互作用的是辛伐他汀（simvastatin）及洛伐他汀（lovastatin），普伐他汀（pravastatin）和瑞舒伐他汀（rosuvastatin）的相對風險較低。

高劑量他汀類單葯治療時，可能發生橫紋肌溶解症，該風險在與某些藥物同時使用時更高。CYP34A抑制劑可顯著提高辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀活性形式的血葯濃度。最有可能與他汀類發生相互作用的藥物包括：貝特類（fibrates）[特別是吉非貝齊（gemfibrozil）]、唑類抗真菌葯（antifungal agents）、胺碘酮（amiodarone）、大環內酯類（macrolides）[特別是紅霉素（erythromycin ）及克拉黴素（clarithromycin）不包括阿奇黴素（azithromycin，）]、蛋白酶抑制劑包括利托那韋（ritonavir）、鈣通道阻滯劑主要是維拉帕米（verapamil）、地爾硫卓（diltiazem）。

在服用其他對CYP3A4有抑制作用的藥物時，最好選擇不經CYP3A4代謝的他汀類藥物（non–CYP3A4-metabolized statins ），如匹伐他汀（pitavastatin）。若處方藥物的相互作用無法避免，不連續給葯可降低風險。如相隔12小時給葯，儘可能避免兩種藥物水平同時達到峰值。

4）克拉黴素（Clarithromycin）和鈣通道阻滯劑（Calcium-Channel Blockers）

克拉黴素（clarithromycin）與鈣通道阻滯劑（vasodilating）[如氨氯地平（amlodipine）和非洛地平（felodipine）]合用可引起低血壓及急性腎功能衰竭。克拉黴素可通過抑制CYP3A4代謝（CYP3A4 metabolism），降低硝苯地平（nifedipine）作用導致低血壓。鈣通道阻滯劑聯用其他包括紅霉素（erythromycin）的大環內酯類（macrolides）藥物時，可加速該相互作用。服用鈣通道阻滯劑的患者必須聯用大環內酯類時，最好選用對CYP3A4無抑制作用的阿奇黴素（azithromycin）。

其他使用克拉黴素（clarithromycin）可發生的潛在嚴重藥物相互作用主要是使用他汀類藥物（特別是辛伐他汀、洛伐他汀等）和秋水仙鹼。同時服用克拉黴素和格列吡嗪、格列本脲會導致低血糖。

5）TMP/SMX和降壓藥（Antihypertensive Agents）

甲氧苄啶（Trimethoprim）/磺胺甲惡唑（sulfamethoxazole）（TMP/SMX）是老年患者及慢性腎臟疾病患者出現高鉀血症的重要潛在原因，特別是與血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEIs）及血管緊張素受體阻滯劑（ARBs）合用時。隨著耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的出現，TMP/SMX的處方量不斷上升。

甲氧苄啶具有類似阿米洛利（保鉀利尿劑）的作用，可引起血鉀升高至危及生命的水平。有報告稱TMP/SMX合用ACEI或ARB的患者出現了猝死。

6）華法林（Warfarin）和對乙醯氨基酚（Acetaminophen）

一般情況下，華法林治療患者通常被建議同時服用對乙醯氨基酚用於鎮痛，因為非甾體類抗炎葯（NSAIDs）可增加胃腸道出血風險。華法林與對乙醯氨基酚之間的相互作用鮮為人知，多數醫生並不知道經常使用對乙醯氨基酚可升高凝血國際標準化比值（the international normalized ratio，INR）。因此，華法林治療患者從每日開始服用對乙醯氨基酚起，3-5天後需要密切監測INR水平，若偶爾使用則無需監測。服用華法林的患者若出現不明原因的INR驟增，應詢問是否服用了對乙醯氨基酚。

此外，強的松（prednisone）也可引起華法林治療患者的INR升高。患者一般可耐受INR短期內的輕微升高，但臨床醫生仍應謹慎處理，特別是在患者同時使用其他可升高INR的藥物（如TMP/SMX）情況下。

7）抗高血壓藥物和非甾體類抗炎葯

非甾體抗炎葯（NSAIDs）可阻滯環氧化酶（COX）1及COX-2，影響前列腺素的合成。前列腺素抑制反過來增加了動脈平滑肌張力，引起尿鈉排泄減少，導致液體瀦留。通過以上機制，NSAIDs可降低常用降壓藥（利尿劑、ACEIs及ARBs）的療效。由於NSAIDs無需處方即可獲得，患者易因此加重高血壓。對血壓影響作用最大的NSAIDs為吲哚美辛（indomethacin）、吡羅昔康（piroxicam）及萘普生（naproxen），中等作用的為布洛芬（ibuprofen）、羅非昔布（rofecoxib）及塞來昔布（celecoxib）。阿司匹林（aspirin）對血壓無顯著升高作用。

除削弱利尿劑的降壓作用外，ACEIs及ARBs與NSAIDs合用還可增加急性腎功能衰竭的風險。證據顯示三聯療法（ACEI/ARB+利尿劑+NSAID）可使急性腎衰風險升高31%。臨床醫生、藥師應在治療高血壓患者時詢問NSAIDs使用情況。

8）甲狀腺激素（Thyroid Hormone）和質子泵抑制劑（Proton Pump Inhibitors）

常用藥品如質子泵抑制劑（PPIs）、他汀類、鐵劑、鈣、鎂、雷洛昔芬（raloxifene）及雌激素（estrogens），均可干擾甲狀腺激素的吸收，導致患者出現甲狀腺功能減退症。甲狀腺激素治療患者在使用奧美拉唑（ omeprazole）治療胃潰瘍時，應提高口服甲狀腺素劑量。患者開始使用PPI後若出現甲狀腺功能減退癥狀，需進行甲狀腺功能檢測。

左甲狀腺素的產品標籤上建議不與抗酸劑（antacids）同時給葯，因為抗酸劑中的鈣、鎂成分可與其產生相互作用。若無法避免，應相隔4小時給葯。

9）葡萄柚汁（Grapefruit Juice）和藥物的相互作用

葡萄柚汁（Grapefruit Juice）可通過在小腸內抑制CYP3A4藥物代謝酶干擾藥物的首過代謝（first-pass metabolism），從而增加藥物的生物利用度、升高血葯濃度。葡萄柚汁對如非洛地平（felodipine）、胺碘酮（amiodarone）等首過代謝較高的藥物影響最為明顯。其他受葡萄柚汁影響的藥物包括某些他汀類（辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀部分受影響，普伐他汀不受影響）、環孢黴素、氨氯地平及硝苯地平。

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