高脂飲食促進炎症性腸病發生的機制研究進展

【摘要】炎症性腸病（IBD）的發病機制複雜，主要包括遺傳因素和環境因素，飲食是重要的環境因素之一。高脂飲食可能通過影響腸道菌群、破壞腸黏膜屏障功能以及改變固有免疫，進而誘發腸道低度炎性反應，增加IBD的發病風險，並促進疾病進展。此文對近年來高脂飲食促進IBD發生的分子機制研究進行綜述。

【關鍵詞】炎症性腸病；高脂飲食；分子機制

DOI: 10.3969/j.issn.1673534X.2017.01.001

基金項目：國家自然科學基金（81470796, 81570478）

作者單位：300052 天津醫科大學總醫院消化科

通信作者: 曹海龍，Email: cao_hailong@163.com

炎症性腸病(IBD)是一種慢性複發性腸道炎性疾病，近年來發病率在中國大幅升高，包括潰瘍性結腸炎(UC)和克羅恩病(CD)。IBD的發病與多種因素有關，如環境因素和遺傳易感性等。高脂飲食作為環境因素的一部分，已被發現可以促進IBD的發生^[1，2]，但其具體機制尚未明確，本文主要就高脂飲食促進IBD發生的機制研究進展進行綜述。

1 高脂飲食促進IBD發生的流行病學證據

隨著生活水平的不斷提高，人們飲食習慣逐漸西化，即高脂肪低纖維飲食。IBD在北美和歐洲始終保持高發病率趨勢，近年來，IBD在亞洲多數低發病率的發展中國家的發病率也在不斷升高。一項大規模流行病學調查發現，亞洲地區IBD的發病率已由0.6/10萬人升高至3.44/10萬人，這可能與飲食條件的改變密切相關^[3，4]。一項系統性回顧性研究發現，多不飽和脂肪酸、肉類和ω6脂肪酸的攝入量與IBD的發病率呈正相關。亞油酸主要存在於紅肉及食用油中，有研究表明高亞油酸的攝入可使UC患病率增加2倍^[5，6]。另一項大樣本前瞻性研究發現，水果和蔬菜等膳食纖維的攝入能夠明顯降低CD的發病率，對降低UC的發病率也有一定的作用^[7]。

2 高脂飲食促進IBD發生的分子機制

脂肪的攝入在腸道炎性反應發生中起著重要作用。有研究採用40%脂肪含量(類似西式飲食)的飼料餵養經葡聚糖硫酸鈉(DSS)處理的小鼠，結果顯示其結腸炎進展速度明顯快於普通飲食(20%脂肪含量)餵養組^[8]。用高脂飲食餵養有遺傳易感性的白細胞介素10敲除小鼠6個月，其腸道炎性反應發生率由25%～30%升高至60%以上，並且結腸炎的表現更嚴重，範圍更廣泛，這可能是由於高脂飲食可以改變微生物聚集的條件，打破了免疫穩態的平衡^[9]。

2.1

高脂飲食導致腸道菌群失調

越來越多的研究表明，IBD的發生與腸道菌群的結構及功能失調有關，UC患者糞便樣本中羅氏菌屬及柔嫩梭菌數量減少，CD患者腸道中變形菌門及擬桿菌門數量增多，梭狀芽孢桿菌減少。此種失調打破了宿主微生物和免疫的穩態^[10]。高脂肪低纖維飲食與高纖維低脂肪飲食相比，能夠顯著改變腸道菌群組成^[11]。有研究發現，用乳脂含量豐富的飲食餵養 IL10-/-小鼠，可以導致大量牛磺膽酸釋放入腸道，從而促進亞硫酸鹽還原菌及沃氏嗜膽菌產生，進而促進結腸炎的發生^[9]。富含飽和脂肪酸、ω6多不飽和脂肪酸以及ω3多不飽和脂肪酸的食物可以改變腸道菌群狀態，如擬桿菌門、紫單胞菌科數量的減少，增加腸道通透性，促進炎性反應，從而導致IBD的發生^[12，13]。David等^[14]發現，長期食用動物源性飲食可減少碳水化合物經微生物發酵的產物——短鏈脂肪酸(SCFA)的產生。SCFA能進入腸黏膜固有層，與調節性T細胞上的G蛋白耦聯受體43結合，促進調節性T細胞的增殖及分泌功能，從而下調炎性反應，防止結腸炎的發生。動物源性飲食可促進沃氏嗜膽菌生長，降低可以促進SCFA生成的羅氏菌屬的丰度^[15，17]。另有研究發現，乳化劑如聚山梨醇酯(用於冰淇淋及甜點配料)和羥甲基化纖維素(用於乳製品及肉製品的添加劑)食用增多可以使腸道微生物的多樣性明顯下降，疣微菌門數量增多，其中的A. muciniphila菌大量生長，可促進IBD進展^[18]。高脂飲食與硫酸鹽還原菌的毒性產物(如硫化氫)的增加密切相關，硫化氫對結腸細胞具有毒性作用，並可抑制吞噬作用、黏液合成以及丁酸的利用，此類硫酸鹽還原菌在IBD(尤其是UC)患者中大量生長繁殖^[19，20]。

2.2

高脂飲食破壞腸道屏障完整性

腸道屏障是半滲透性的，可以進行營養物質、電解質以及水的運輸，同時可以利用管腔內負載的微生物保護機體。研究發現，長期高脂飲食可以破壞小鼠腸道屏障完整性，引起緊密連接蛋白表達下降，腸道通透性增加，脂多糖進入體循環誘導低度炎性反應。高脂飲食的小鼠腸道腫瘤壞死因子α(TNFα) 表達水平升高，TNFα升高可破壞腸道屏障的完整性。對CD患者進行抗TNFα治療可以明顯改善其腸道屏障功能^[21，22]。乳化劑是高脂食物中的主要添加劑，可提高細菌轉運穿過腸道屏障的能力，損害腸黏膜完整性，導致大量腸腔微生物轉移至上皮層，從而引起腸道慢性低度炎性反應^[23]。

2.3

高脂飲食改變固有免疫及脂肪組織分泌引起慢性低度炎性反應

高脂飲食可以顯著增加體質量，是肥胖的主要原因。脂肪組織與IBD的發生密切相關，特別是CD。脂肪組織從腸系膜附著處開始擴展，覆蓋小腸和結直腸組織，脂肪組織與腸道纖維化、透壁性炎性反應、狹窄以及周圍血管的巨噬細胞和淋巴細胞浸潤程度呈正相關。相關研究指出，CD患者腸系膜脂肪組織的積累可能與IBD的發病機制有關，並且發現了大量細胞因子(如TNFα)、脂肪因子(瘦素、脂聯素、抵抗素)以及神經肽(P物質、神經降壓素)^[1,24]。脂肪組織中產生的瘦素可調節單核細胞和T淋巴細胞的激活，促進外周血單核細胞產生TNFα、IL6和干擾素γ(IFNγ)。結腸炎患者瘦素受體表達增加，導致瘦素吸收增加。瘦素通過產生IL6、IL1p以及趨化因子配體1激活免疫反應，促進UC的發生^[25]。

3 基於飲食調節的IBD防治策略

全腸內營養(EEN)是指完全停止進食天然食物，而將由元素、半元素或聚合物製成的液體營養素作為唯一的飲食來源，連續使用4～12周。EEN治療對CD有明顯的緩解作用。在對兒童CD患者進行的開放式前瞻性研究中，EEN飲食替代療法已經顯示出較好的促進黏膜癒合的能力，並可使臨床和相應的生化指標恢復正常。另一項研究發現，對兒童CD患者應用EEN療法連續治療10周，其臨床緩解率與口服糖皮質激素基本相同^[26，28]。研究發現在三硝基苯磺酸(TNBS)誘導的IBD大鼠中，肽製劑合成的EEN營養液可以加快長骨的線性生長速度，脛骨近端的軟骨細胞數量明顯增多，對脛骨近端骨骺生長板具有保護作用^[29]。在一項對日本CD患者的研究中指出，半素食飲食有較好的緩解腸道癥狀的作用，2年後堅持半素食飲食的患者與雜食患者相比較具有更低的複發率，C反應蛋白水平也更低^[30]。

纖維主要由食用的、不易消化的植物材料構成，包括非澱粉多糖和木質素。從生理學角度可以分為兩類：可發酵纖維(如果膠、菊粉、低聚糖、糊精等)以及不可發酵纖維(纖維素、半纖維素、木質素等)。高纖維飲食對IBD有較好的防治效果。可發酵纖維經胃腸道細菌代謝產生SCFA(乙酸、丙酸、丁酸)，丁酸可通過抑制核因子κB(NFκB)，從而抑制促炎細胞因子的表達，起到抗炎效果。丁酸還可以通過提高過氧化物酶體增殖物激活受體γ的活性來降低結腸通透性，從而預防IBD的發生^[2]。

益生菌含量豐富的食物對IBD有一定的緩解作用。益生菌可結合於特定的腸細胞受體，定殖於結腸，通過產生細菌素、乳酸、丁酸以及過氧化氫等物質抑制病原菌生長。益生菌在腸黏膜中與腸上皮細胞和免疫細胞相互作用，增加黏液的產生，通過緊密連接蛋白occludin 和ZO1的產生增加以及免疫反應的過表達[如免疫球蛋白 A(IgA)的產生增加、自然殺傷細胞活性和吞噬能力的增強]，增強腸黏膜屏障功能^[1]。高脂飲食重塑腸道菌群，破壞腸黏膜屏障功能，益生元類食品如菊粉和低聚果糖的攝入可以增加雙歧桿菌屬和乳桿菌屬的數量，進而促進SCFA產生，增強腸黏膜屏障功能，從而對IBD起到緩解作用^[31]。

IBD是由遺傳、環境等各種因素的相互作用而引起的特發性腸道炎性疾病。飲食因素是環境因素的重要組成部分，高脂飲食已被認為是促進IBD發生的重要因素，可改變腸道微生態，降低腸黏膜屏障功能以及改變固有免疫，從而促進炎性反應發生，但相關具體分子機制仍需要後續研究進一步闡明。通過干預飲食行為進而影響IBD的發生在相關的臨床試驗及動物實驗中已顯示出較好療效，由此可衍生出以飲食為基礎的IBD防治新策略，但仍需要更深入的機制研究及臨床試驗證實其確切療效。

參考文獻：略