新版國際睡眠障礙分類（International Classification of Sleep Disorder Third Edition,ICSD-3）中,對失眠做出了如下定義：儘管有充足的入睡機會，但仍存在持續的難以入睡、維持睡眠困難或睡眠質量下降，並且合并日間功能受損。慢性失眠是指失眠時長大於3個月，慢性失眠可導致植物神經紊亂，出現思維能力下降，併產生抑鬱、焦慮、緊張等負面情緒，甚至可出現定向障礙、共濟失調及幻覺、妄想等嚴重的精神障礙[1]。雖然目前暫沒有肯定的慢性失眠伴焦慮抑鬱患者血清學標誌物，但很多研究[2-4]提示慢性失眠伴焦慮抑鬱患者中的炎症反應過度激活在病情發展中起到了不可忽視的作用，並且可以影響到認知、情感以及社交行為。

1慢性失眠伴焦慮抑鬱患者血清腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor,TNF-α)的改變

血清TNF-α在慢性失眠伴焦慮抑鬱患者中被廣泛研究，因為TNF-α在免疫系統中扮有重要角色，Dowlati等[5]通過Meta分析發現，很多研究證實慢性失眠伴焦慮抑鬱患者TNF-α是升高的。在基因水平上也早有人研究，Irwin等[6]對健康受試者進行部分睡眠剝奪後發現試驗組單個核細胞的TNF-α的mRNA較正常組高2倍以上。並且有研究提示隨著病情好轉，血清TNF-α是可以下降的，Postal等[7]研究證實在慢性失眠焦慮抑鬱患者中TNF-α是顯著升高的，並且提示通過降低血清TNF-α水平可以改善患者抑鬱癥狀，進而改善睡眠。同時Moreira等[8]報道了慢性失眠伴焦慮抑鬱患者癥狀經行為認知療法（cognitive-behavioral therapy,CBT）治療好轉後，血清TNF-α是顯著下降的。有研究[9]提示TNF-α和白細胞介素-1β(interleukin-1 beta,IL-1β)可以調節5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)的攝取，通過激活絲裂原活化蛋白激酶，催化一系列級聯反應，最終使5-HT的再攝取增加，減少5-HT的濃度，而5-HT的濃度降低，最終會誘發焦慮抑鬱。有研究[10]報道TNF-α在中樞神經系統中也扮有重要角色，可能和突觸的形成相關，提示慢性失眠伴焦慮抑鬱患者中樞神經系統受損的可能機制。

2慢性失眠伴焦慮抑鬱患者血清白細胞介素-6(interleukin-6,IL-6)的改變

Friedman等[11]通過對74例慢性失眠患者的研究發現其血清水平的IL-6較正常人群高，有統計學意義，並且提高睡眠質量以及改善其社會關係後，血清IL-6水平明顯下降。有相關研究報道[12]對慢性失眠伴焦慮抑鬱患者進行CBT治療後，相關量表評分降低，癥狀改善，同時IL-6水平顯著降低，表明IL-6在慢性失眠伴焦慮抑鬱患者中首先升高，治療後下降，有可能成為治療效果評估標誌。Yoshimura等[13]研究也提示IL-6可能可以作為抗抑鬱藥物，改善睡眠藥物的療效標誌物，持續高水平的IL-6可能表示對藥物不敏感。同時有研究[14]報道IL-6水平和慢性失眠、焦慮抑鬱嚴重程度沒有正相關性。

有研究表明IL-6可以影響中樞神經系統的功能。Grassi-Oliveira等[15]研究提示，在大腦中，IL-6是由星形膠質細胞分泌的，作為非常重要的細胞因子，隨後激活相關基因轉導通路，導致神經再生減少。有研究[16]提示IL-6對中樞神經系統的影響還包括和突觸的形成相關。2014年Brown等[17]最新研究提示IL-6還可能通過色氨酸/犬尿氨酸的代謝分泌以及甘油磷酸酯的代謝路徑影響中樞神經系統。正是由於炎症因子對中樞神經系統的影響，炎症因子對中樞神經系統的損傷性作用有可能是慢性失眠伴焦慮抑鬱患者出現認知、記憶功能障礙的機制之一等[18]。

3慢性失眠伴焦慮抑鬱患者血清IL-1β的改變

有研究[6]提示慢性失眠患者血清IL-1β是升高的，並且對血清中單個核細胞IL-1β的mRNA水平進行檢測，發現跟正常對照組相比，高3倍以上，差異有統計學意義。有研究[19]提示IL-1β可以促進睡眠，可能是慢性失眠後機體反饋調節，使IL-1β升高以促進睡眠，然而最終患者之所以發展到慢性失眠是機體的反饋調節機制受到損害，最終導致慢性失眠而後形成了惡性循環。如上文提到的，IL-1β同樣可以通過激活絲裂原活化蛋白激酶從而降低5-HT的濃度[9]，對焦慮抑鬱的發生起到了重要作用，焦慮抑鬱又會導致患者慢性失眠，因而慢性失眠，焦慮抑鬱，炎症過度激活三者相互影響，關係密切，IL-1β在其中扮演了重要角色。IL-1β在慢性失眠焦慮抑鬱患者的過度炎症激活反應中起到了重要作用。

4慢性失眠伴焦慮抑鬱患者血清核轉錄因子kappa B(nuclear factor kappa B,NF-κB)的改變

NF-κB是核內轉錄因子，在炎症信號通路中起關鍵作用，經典的NF-κB途徑是由活化的腫瘤壞死因子受體相關因子6（tumor necrosis factor receptor-associated factor 6,TRAF-6）激活NF-κB的抑制物的激酶複合物，釋放NF-κB，活化的NF-κB轉移到核內，與其相關的DNA基序結合以誘導靶基因的轉錄，誘導各種細胞因子表達，包括IL-β，TNF-α，IL-6等炎症因子[20]。但在慢性失眠伴焦慮抑鬱患者中NF-κB上游通路激活的具體機制仍然不是很清楚。Irwin等[21]通過對14例研究對象進行部分睡眠剝奪後，取外周血，分離得到單個核細胞並檢測其NF-κB的含量發現，明顯高於對照組，說明慢性失眠患者可能是通過促進NF-κB的表達增加，從而過度激活炎症反應。有研究者[22]提出IL-1β、TNF-α可以反過來激活NF-κB，然後NF-κB通過上述途徑促進IL-1β、TNF-α分泌，並且IL-1β、TNF-α、NF-κB本身都可以促進睡眠，具體機制尚不清楚。綜上所述說明NF-κB在慢性失眠焦慮抑鬱患者過度炎症激活中起關鍵作用。

5慢性失眠伴焦慮抑鬱患者血清C反應蛋白(C-reactive protein,CRP)的改變

CRP一直以來被認為是感染性病因的標誌物，因為機體發生感染後，通常都會激活體內炎症反應，相應的炎症介質都會升高，特別是CRP會比較敏感，所以通常在研究慢性失眠、焦慮抑鬱、炎症激活的關係時都會根據這個指標排除感染性的病因的影響。Moreira等[8]研究炎症因子和慢性失眠、焦慮、抑鬱關係時就明確把CRP>6mg/L的患者作為排除標準，就是防止感染性疾病對實驗結果產生干擾。但也有把CRP作為指標對慢性失眠、焦慮、抑鬱和炎症相關性進行研究的，並得出陽性結果，如Bauml等[23]通過對203例慢性失眠伴焦慮抑鬱患者進行系統性研究，發現試驗組CRP水平顯著高於正常組。

6慢性失眠伴焦慮抑鬱患者血清腦源性神經營養因子(brain derived neurotrophic factor,BDNF)的改變

6.1慢性失眠伴焦慮抑鬱患者中BDNF水平下降

已有相關文獻[24]報道，BDNF和炎症密切相關，很多學者也把BDNF和機體過度炎症反應共同研究，提示慢性失眠伴焦慮抑鬱患者中BDNF水平是下降的，Giese等[24]通過對50名慢性失眠患者的血清BDNF檢測提示，慢性失眠患者血清BDNF較正常人群低，並且有統計學意義，同時提出有可能是慢性失眠患者產生的應激反應通過一系列途徑使BDNF mRNA表達降低，但具體機制不清楚。Holsboer等[25]研究提出慢性失眠會導致機體慢性應激，最終機體為了適應這種慢性應激會下調下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）的應激系統活性，從而導致BDNF水平下降。同時另一項研究[26]也提出BDNF和皮質醇有相關性，都是早晨較高，晚上較低。而有研究[27]報道在急性應激的早期BDNF水平是升高的，而慢性期則降低，也表明BDNF在慢性失眠、焦慮、抑鬱的慢性刺激下降低。Giese等[28]研究提出慢性失眠患者是作為一種抗壓能力下降的體現，研究發現那些壓力大、焦慮抑鬱的患者，如果不伴有慢性失眠，其BDNF水平和正常人沒有顯著差異，說明外界壓力應激是通過慢性失眠使體內BDNF下降，BDNF有可能是慢性失眠和焦慮抑鬱之間的聯繫橋樑。焦慮抑鬱患者是否出現慢性失眠可作為是抗壓能力的評判標準。

6.2血清BDNF水平和慢性失眠、焦慮抑鬱是否呈正相關性尚無定論

Giese等[24]還發現BDNF水平和慢性失眠嚴重程度並不是正相關，但慢性失眠患者血漿BDNF水平肯定是比正常人群水平低。但同時也有研究[14]報道患者血清BDNF水平和慢性失眠、焦慮抑鬱嚴重程度存在正相關性，並且在睡眠改善以及抗抑鬱藥物治療後BDNF水平會升高，並且和慢性失眠相關量表、焦慮抑鬱相關量表正相關。同時提出不同年齡之間BDNF血清水平是沒有顯著差異的。總之血清BDNF水平和慢性失眠、焦慮抑鬱是否呈正相關性尚無定論。

6.3血清BDNF水平有可能預測慢性失眠、焦慮抑鬱藥物的效果

Tadic等[29]研究提出BDNF可以預測抗慢性失眠、焦慮抑鬱藥物的效果，如果2周內血清BDNF水平沒有顯著改善，則說明相應藥物對該患者效果不好。有研究[30]提出血清和血漿的BDNF是不一樣的，血清BDNF水平比血漿高，血小板是產生以及儲存BDNF的重要場所，而血液凝固之後，BDNF會從血小板中釋放出來，會增加血清BDNF，因此血清BDNF是不能反應中樞BDNF水平的[31]。有研究證實BDNF可以通過血腦屏障，血漿中的BDNF是可以代表中樞水平的[32]。有研究[33]提示BDNF水平可能跟慢性失眠伴焦慮抑鬱患者複發相關，並且和易感性以及對藥物治療的敏感性相關。

7慢性失眠伴焦慮抑鬱患者其他血清炎症標誌物改變

在慢性失眠伴焦慮抑鬱患者中，研究較少的血清炎症標誌物如白細胞介素-2(interleukin-2,IL-2)、白細胞介素-4(interleukin-4,IL-4)、白細胞介素-8(interleukin-8,IL-8)、白細胞介素-10 (interleukin-10,IL-10)、白細胞介素-13(interleukin-13,IL-13)、白細胞介素-15(interleukin-15,IL-15)等基本沒有什麼定論。大多數認為IL-2、IL-8、IL-15是促炎因子，在慢性失眠焦慮抑鬱患者中是升高的[34-35]。而IL-4、IL-10、IL-13是抑炎因子，在慢性失眠焦慮抑鬱患者中是降低的[36-38]。這也說明大多數學者都認為促炎因子在慢性失眠伴焦慮抑鬱患者中是升高的，而抑炎因子在慢性失眠伴焦慮抑鬱患者中是降低的。

8慢性失眠伴焦慮抑鬱患者的抗炎藥物治療

在慢性失眠伴焦慮抑鬱與炎症有關的相關假說下，Khler等[39]開展了一項系統綜述，研究結果表明塞來昔布等非甾體抗炎葯(non-steroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs)能夠顯著改善患者抑鬱癥狀，且未增加不良反應的風險。在上述研究之後，Khler等[40]又於2015年開展了一項大型的隊列研究，研究結果發現：與使用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitor,SSRI)單葯相比，SSRI聯合對乙醯氨基酚能顯著減低因抑鬱而導致的慢性失眠就診發生率。說明在慢性失眠伴焦慮抑鬱和炎症反應相關的假說下，已經有應用抗炎藥物治療慢性失眠焦慮抑鬱的研究，隨著研究的進展，相信在不久的將來，肯定有用於治療慢性失眠伴焦慮抑鬱的抗炎藥物上市，將會為慢性失眠伴焦慮抑鬱患者帶來可期的福音。

9展望

關於慢性失眠伴焦慮抑鬱患者血清炎症因子改變很多尚沒有確切的定論，只有TNF-α、IL-6是目前公認的，這兩個炎性因子肯定是升高的，或許今後可以開發對應靶點的抗慢性失眠伴焦慮抑鬱藥物。雖然目前明確慢性失眠焦慮抑鬱和炎症過度激活相關，但目前依然不能像用白細胞提示感染那樣的明確的量化指標來提示慢性失眠焦慮抑鬱，更別說是用血清學標誌物來提示早期慢性失眠，更沒有找到對預測治療效果敏感的標誌物，這都還需要大量基礎研究。以及哪些人群對慢性失眠伴焦慮抑鬱有易感性，到底是哪些炎性因子水平以及基因多態性和人群易感性相關。是不是可以找到某個指標提示慢性失眠焦慮抑鬱的複發可能性，以及是否能找到某個標誌物預測慢性失眠伴焦慮抑鬱的傾向性，都是今後待解決的問題。展望未來，新的技術革新和研究進展將會幫助我們更透徹了解慢性失眠伴焦慮抑鬱患者血清學標誌物，並為慢性失眠伴焦慮抑鬱患者的早期診治和預後改善帶來新的希望。

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來源：選自醫學空間戰略合作夥伴《醫學與哲學》2017年第38卷第5B期（總第573期），18-21頁，轉載請標明出處！

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