老年痴呆症的最新研究進展

老年痴呆症的最新研究進展

老年痴呆症又稱阿爾茨海默病(Alzheimer s disease,AD) ，是一種進行性發展的致死性神經退行性疾病，臨床表現為認知和記憶功能不斷惡化，日常生活能力進行性減退，並有各種神經精神癥狀和行為障礙。患病率研究顯示，美國在2000年的阿爾茨海默病例數為450萬例1。年齡每增加5歲，阿爾茨海默病病人的百分數將上升2倍，也就是說，60歲人群的患病率為1%，而85歲人群的患病率為30%2。 阿爾茨海默病的治療包括：神經保護療法、膽鹼酯酶抑制劑、採用非藥物干預和精神藥理學藥物減少行為障礙、健康維護活動、臨床醫師與家庭成員及照看病人的其他人員聯合。

1發病原因

阿爾茨海默病是一組病因未明的原發性退行性腦變性疾病。多起病於老年期，潛隱起病，病程緩慢且不可逆，臨床上以智能損害為主。病理改變主要為皮質瀰漫性萎縮，溝回增寬，腦室擴大，神經元大量減少，並可見老年斑，神經原纖維結）等病變，膽鹼乙醯化酶及乙醯膽鹼含量顯著減少。起病在65歲以前者舊稱老年前期痴呆，或早老性痴呆，多有同病家族史，病情發展較快，顳葉及頂葉病變較顯著，常有失語和失用。

阿爾茨海默病主要表現為腦細胞的廣泛死亡，特別是基底節區的腦細胞。正常情況下，基底節區發出的纖維投射到大腦與記憶和認知有關的皮質，它釋放乙醯膽鹼。短期記憶的形成必須有乙醯膽鹼的參與，患者與正常人相比乙醯膽鹼轉移酶的含量比正常人減少90%。

經解剖發現，患者腦中有廣泛的神經元纖維纏結，軸突纏結形成老年斑。老年斑中含有壞死的神經細胞碎片、鋁、異常的蛋白片段（包括澱粉樣前蛋白的片段）。

目前公認的發病機制主要有兩種：

1.由於澱粉樣前蛋白的異常導致蛋白成分漏出細胞膜，導致神經元纖維纏結和細胞死亡，基因位於21號染色體。

2.與載脂蛋白E（APO-E4）的基因有關，APO-E4的增多能對抗APO-E2或APO-E3的功能。APO-E4使神經細胞膜的穩定性降低，導致神經元纖維纏結和細胞死亡。APO-基因純合子比雜合子患病幾率高。

2早期癥狀

AD通常起病隱匿，為特點性、進行性病程，無緩解，由發病至死亡平行病程約8－10年，但也有些患者認知功能減退癥狀，病程可持續15年或以上。AD的臨床癥狀分為兩方面，即認知功能減退癥狀和非認知性精神癥狀。認知功能障礙可參考痴呆部分。常伴有高級皮層功能受損，如失語、失認或失用和非認知性精神癥狀。認知功能障礙可參與痴呆部分。根據疾病的發展和認知功能缺損的嚴重程度，可分為輕度、中度和重度。

記憶障礙常為首發及最明顯癥狀，如經常失落物品，忘記重要的約會及許諾的事，記不住新來同事的姓名；學習新事物困難，看書讀報後不能回憶其中的內容。常有時間定向障礙，患者記不清具體的年月日。計算能力減退很難完成簡單的計算，如100減7、再減7的連續運算。思維遲緩，思考問題困難，特別是對新的事物表現出茫然難解。早期患者對自己記憶問題有一定的自知力，并力求彌補和掩飾，例如經常作記錄，避免因記憶缺陷對工作和生活帶來不良影響，例如妥善的管理錢財和為家人準備膳食。尚能完成已熟悉的日常事務或常務。患者的個人生活基本能自理。

人格改變往往出現在疾病的早期，病人變得缺乏主動性，活動減少，孤獨，自私，對周圍環境興趣減少，對周圍人較為冷淡，甚至對親人漠不關心，情緒不穩，易激惹。對新的環境難以適應。

3發生機制

目前，AD發病的具體機制還不明確。AD癥狀發生前的一個重要標誌是基底前腦萎縮，這可以作為其生物學標記[2]。早期AD主要表現[3]為大腦後扣帶皮層、內側顳葉和頂下小葉代謝下降，後扣帶皮層、海馬與整個大腦區域聯繫減少。這也可以作為診斷AD的一個生物標記。另外，β-澱粉樣蛋白（amyloid beta (A?)）沉積[4,5]也是AD的一個重要標誌，可以作為臨床診斷的依據。其發病與多種因素有關：在AD初期，伴隨著大腦後部區域白質的損傷，其損失的分布與相應的功能障礙相符合。這種損傷可以通過彌散張量成像(diffusion tensor imaging, DTI)方法測得[6]。近年來，有研究發現，當AD發生時，體內神經元，小膠質細胞，星形膠質細胞和血管內皮細胞的前列腺素E合酶微粒(microsomal prostaglandin-E synthase-1, mPGES-1)含量會上調[7]。另一項研究[8]指出AD疾病與患者神經系統病原體（如感染單純皰疹病毒1型，小核糖核酸病毒，博爾納病毒，肺炎衣原體等）感染有關；也可能與個體基因的遺傳易感性有關[9]，La Rue等人[10]的研究結果證實了這一觀點。

4治療藥物

治療包括藥物治療與非藥物治療。認知功能障礙的藥物治療較多，但臨床療效均不確切。AD患者大腦的膽鹼乙醯基轉移酶和乙醯膽鹼酯酶活性比常人降低。有證據顯示這類神經生化改變與AD無患者的記憶損害有關係，所以AchE抑制劑可改善患者的記憶障礙。此類藥物如多那培佐，副作用較少，並無明顯肝功能異常。約1/3的AD患者治療有效，可時認知功能，但不能痊癒。膽鹼酯抑制劑石杉鹼－甲也能改善患者的記憶，副作用較少。

由於AD目前確切病因尚未得到充分闡明，治療方法主要是通過藥物作用於不同的神經遞質系統，增強中樞神經系統的高級活動，減輕疾病過程中出現的各種癥狀，延緩痴呆的進一步發展。臨床上常用的治療策略有：（1）增加腦內乙醯膽鹼（Ach）濃度的藥物；（2）促進腦內膽鹼能神經元的存活或提高其神經傳導功能的藥物；（3）減少Αβ的產生或促進其降解的藥物。

4.1膽鹼能藥物

基於「膽鹼腦功能低下」假說，目前認為，老年性痴呆患者大腦內神經遞質Ach的缺失，是導致AD的關鍵原因，乙醯膽鹼酯酶（AchE）過多，會催化Ach的裂解反應，導致Ach缺失，神經信號傳遞失效。臨床治療AD的藥物，主要通過抑制AchE來提高患者體內Ach含量，改善AD的臨床癥狀。一般採用的方法有：（1）增加Ach合成和釋放；（2）抑制Ach降解；（3）Ach受體激動劑。目前臨床使用的治療藥物多為乙醯膽鹼酯酶抑制劑(如他克林、多奈哌齊、 卡巴拉汀、 加蘭他敏、石杉鹼甲）和NMDA受體拮抗劑（美金剛）。

4.2抗氧化劑

司來吉蘭、維生素E、褪黑素 、銀杏提取物

4.3免疫治療

分為主動免疫治療和被動免疫治療，通過延緩和清除腦組織中Αβ的集聚，改善AD的臨床癥狀。

雌激素替代治療

腦細胞代謝激活劑

其他可能途徑

防止tau蛋白過度磷酸化

神經纖維纏結的含量與AD患者的痴呆嚴重程度密切相關，而tau蛋白異常磷酸化是神經纖維纏結產生的主要原因，抑制tau蛋白過度磷酸化可防止AD的進一步惡化。tau蛋白過度磷酸化與蛋白磷酸酶（PP）2A減少有關，可以通過提高其活性而實現治療作用。細胞周期蛋白依賴激酶5（cyclindependent kinase5,CDK5）也是一種tau蛋白磷酸化激酶，其抑制劑鈣激活中性蛋白酶有可能作為治療AD的候選藥物。

5疾病預防

1.不要沉默不語

老年人不能整天沉默不語，應廣交朋友，多談心，多說話，也可在空鎔時常給孫輩們講故事。這種勤用語言功能的「大腦體操」，能使大腦思維靈活。

2.常讀書看報

多讀書看報不僅使老年人了解更多的國家大事和獲得更豐富的知識，而且能陶冶情操，使老年人生活得更加充實。同時，讀書報能活躍大腦的思維，使神經細胞之間有更多的聯繫，從而延緩腦力的衰退。

3.多做手指運動

人的一雙手最為靈活，也是用得最多的器官之一。在大腦皮層的運動區，管手指運動的區域遠遠大於其它器官運動的區域。因此，多做手指運動如彈琴、織毛衣、做手指活動操等，會使大腦反應更加迅速靈敏。

4.勤作書寫記錄

作書寫記錄，如記日常生活中的事、記日記等，不僅可以防止健忘，還可由此增強對自己記憶力的自信，在一定程度上可延緩記憶的衰退。如果能練書法、學畫、寫作等，更是鍛煉腦力、陶冶情操的妙法。

5.積极參加文體鍛煉

要使大腦靈敏不衰老，經常參加體育鍛煉也很重要。如散步、慢跑、打太極拳、做健身操、跳交誼舞等，不僅能改善血液循環，使人精神愉悅，而且會使大腦得到更充足的供血，促進大腦的正常思維活動和記憶功能，對於防止腦功能衰退很有益處。如何改善老年人的記憶功能？科學家們做了大量的研究：食物療法既切實可行，又簡單有效。補充卵磷脂卵磷脂是大腦脂質中重要的組成部分，卵磷脂被人體消化吸收後可釋放出乙酉先膽鹼，乙酉先膽鹼是神經元中傳遞信息的一種最主要的神經遞質，腦細胞有了這種神經遞質，感覺和記憶力才得以形成。富含卵磷脂的食物有：蛋黃、豆製品、動物肝臟等。

6.補腎可健腦

用補腎療法增強記憶力，在食療中佔有重要的地位。其常用的食方有：人蔘粥、芝麻粥、胡桃粥等。

7.多吃鹼性食物

鹼性食品對大腦的健康有很大的益處。使血液呈弱鹼性的食品有豆腐、茄子、綠豆、芹菜、蘑菇、葡萄、蘋果等，多吃這些食品使身體調節成弱鹼性，對於大腦的發育和智力開發都大有益處。

8.多吃含鎂食品

現代科學證實，有一種稱為核糖核酸的物質是維持大腦記憶的主角，而鎂這種微量元素能使核糖核酸注入腦內。腦內的核糖核酸增加了，人的記憶力就得到了提高。含鎂豐富的食物有：全麥製品、豆類、蕎麥、堅果等。

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