胃腸道間質瘤靶向治療藥物有哪些？

胃腸道間質瘤是主要發生於胃腸道的罕見的間葉細胞腫瘤，中位發病年齡為60歲，發病率為11-14/106，占胃腸道惡性腫瘤的0.1%-3.0%。家族性GISTs是常染色體顯性遺傳。5% 的GISTs發生在1型多發性神經纖維瘤綜合征患者，並且大多發生在小腸，沒有KIT突變。手術切除是胃間質瘤首選且唯一可能治癒的方法，可行局部切除或行楔形切除，切緣距腫瘤邊緣應超過2cm以上。患者術後複發轉移率高,可達55%～90%,80%在術後1～2年內有3/4局部複發，半數還同時出現肝轉移。因此在間質瘤手術後中藥輔助治療特別重要，現代中藥人蔘皂苷Rh2有效控制和預防術後複發，對手術後傷口癒合、抗炎鎮痛效果良好。胃腸道間質瘤的治療中分子靶向治療的突出療效，使其成為實體瘤分子靶向治療的代表。

GISTs的病理診斷思路[1]

野生型GIST

註：KIT陽性不足以確診為GISTs。

SDH基因亞單位缺失可鑒別無KIT和PDGFRA突變的GISTs。

GISTs中的基因改變

胃腸道間質瘤常起源於酪氨酸激酶受體編碼基因KIT和PDGFRA突變。近80%的GISTs存在KIT突變，5%-10%存在PDGFRA突變，不存在此二者的為野生型GISTs。其它標記物包括CD34（70%）、SMA（25%）和desmin（

治療GISTs的分子靶向藥物

分子靶向治療適應症：術前治療，主要應用於明顯有併發症風險的GISTs；不可切除或轉移性GISTs；術後治療，主要用於具有中危及高危復風險的患者。

1.甲磺酸伊馬替尼

伊馬替尼是最主要的GISTs分子靶向藥物，是小分子的KIT酪氨酸激酶蛋白選擇性抑制劑，作用靶點包括c-Ab1、Bcr- Ab1、PDGFRA和KIT等，能夠抑制腫瘤細胞增殖，誘導腫瘤細胞凋亡。

當KIT外顯子11突變時，90%的治療患者獲益；當外顯子9突變時，50%的治療患者獲益；當病情進展時，治療劑量從400mg增加至800mg，可能提高治療療效。大部分PDGFRA突變者使用伊馬替尼療效良好，而D842V例外。在無KIT及PDGFRA突變者中，伊馬替尼獲益率低。

術後具有高複發風險患者輔助用藥時限為至少3年。伊馬替尼的不良反應較輕微（1-2度），常見不良反應有水腫、噁心、腹瀉、肌肉骨骼疼痛、乏力、皮疹、皮膚潮紅、頭痛和腹痛，毒副反應可能隨著時間的延長而減輕。其它不良反應包括血液毒性和肝功損害等。GISTs的分子靶向藥物療效評價應用Choi標準，即：治療緩解標準為腫瘤長徑縮小≥10%或CT值下降≥15%。

2.蘋果酸舒尼替尼

舒尼替尼是多靶點TKI，應用於伊馬替尼治療病情進展後或不能耐受伊馬替尼者。舒尼替尼的不良反應有手足綜合症、甲減、心血管不良事件、血液毒性等，但嚴重不良反應發生率低。舒尼替尼用法為50mg/天，連續使用4周，停2周；或每日37.5mg，連續使用。

3.瑞戈非尼

瑞戈非尼可以抑制KIT、PDGFRA和VEGFR，應用於伊馬替尼及舒尼替尼治療病情進展後。瑞戈非尼用法為160mg/日，服用3周，停1周。主要不良反應有高血壓，手足綜合征和腹瀉。

4.伊馬替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼治療進展後可以考慮索拉非尼、尼洛替尼、帕唑帕尼和達沙替尼等，後者對D842V有效。

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