盧成志：難治性高血壓的非藥物治療新進展

基於交感神經系統對高血壓可靠的病理生理機制，去腎交感神經術在經過一系列的前期臨床研究、理論基礎證實及隨機或非隨機試驗後而得到支持。在繼SYMPLICITY系列單電極射頻消融導管之後，研究者已研發出螺旋型、網籃形、球形多電極射頻消融導管，同時相繼引入超聲和化學去神經療法[1]。然而，研究者最初的熱情因SYMPLICITY HTN-3最終的中性結果而阻滯。現對RDN研究進行回顧總結，並對非藥物治療難治性高血壓的進展做出更新，展示該方法的現狀。

回顧歷史RDN研究

1. 有效性

RDN已被廣泛研究而成為難治性高血壓的有效治療方式。SYMPLICITY HTN-1試驗術後12個月隨訪結果表明，患者診室收縮壓平均下降27/17 mm Hg；術後36個月隨訪結果表明，患者診室平均血壓下降32/14 mm Hg。此後的SYMPLICITY HTN-2試驗術後6個月隨訪結果表明，患者診室血壓平均下降32/12 mm Hg。上述兩項小規模試驗階段的顯著降壓效果激起了研究者更高的熱情去探索RDN治療難治性高血壓的有效性。Global SYMPLICITY研究是一項真正意義上的全球性研究，對846名患者進行為期12個月隨訪結果顯示：術後診室收縮壓平均下降12.7 mm Hg (P＜0.001)、24小時動態收縮壓平均下降7.3 mm Hg (P＜0.001)，術後患者血壓得到顯著改善[10]。

SYMPLICITY HTN-3研究是一項前瞻性、隨機、盲性對照研究，通過最新的試驗來證實RDN的有效性和安全性，從而證實其理論基礎。該研究在最初的安全終點事件中取得成功，然而在主要有效性終點事件中失敗。其主要局限性包括：（1）患者藥物依從性未能進行血液水平監測；（2）終點事件隨訪時間6個月太短；（3）操作者學習曲線影響的可能性；（4）缺乏對消融有效性可靠的監測方法；（5）Symplicity導管系統存在一些不足：導管僅有單個電極，每次只能對一個部位進行消融，手術耗時較長；如腎動脈迂曲，則頭端貼壁較難，且很難保證對腎動脈壁進行360°的螺旋形消融。射頻能量為低功率，雖然安全性好，但穿透深度受限，可能難以損傷深部的交感神經。後續綜合性分析及關於腎臟神經的前期臨床數據研究對可能導致該結果的原因進行了補充，包括：藥物依從性欠佳，以此解釋RDN組與對照組血壓變化的結果[5]。

在SYMPLICITY HTN-3之後相繼出現了一些主要集中於歐洲、亞洲的試驗。這些試驗採用不同的技術和方法對腎動脈交感神經進行消融。PRAGUE-15試驗為一項前瞻性、隨機、開放性多中心試驗，結果顯示與強化藥物治療相比，RDN手術組術後6個月血壓顯著下降8.6 mm Hg。值得提出的是，多數對照組服用了鹽皮質激素受體拮抗劑，這可能是導致兩組結果相似的原因之一[6]。DENERHTN試驗對106名服用吲達帕胺、氨氯地平及雷米普利的患者進行RDN，同時實行標準階梯降壓治療。聯合治療組6個月後白晝動態收縮壓血壓下降15.8 mm Hg，與藥物治療組相比下降了5.9 mm Hg[7]。繼SYMPLICITY HTN-3之後唯一一項隨機對照試驗SYMPLICITY-FLEX3對輕度高血壓患者（白晝動態收縮壓＜150 mm Hg）進行RDN手術和對照研究，儘管兩組結果並未顯示出明顯差異，但RDN組術後6個月血壓下降8.3 mm Hg[8]。REDUCE-HTN研究為一項前瞻性、單組研究，採用一種新型雙極導管對146名難治性高血壓患者進行螺旋消融刺激，6個月後動態收縮壓下降8.4 mm Hg[9]。

2. 安全性

研究者一直在關注RDN試驗中的安全性和副作用問題。前期臨床研究及光學相干斷層掃描研究顯示內皮細胞內膜水腫、血栓形成、腎動脈痙攣、微小解剖損傷均可能發生於RDN術後，然而這些事件在臨床中均尚未發現。在為期36個月的RDN術後臨床隨訪試驗中，未觀察到血管併發症、腎動脈解剖損傷和其他一些罕見的器械相關事件[2]。短期或中長期隨訪的大量數據顯示，隨著年齡的增長，在排除高心血管事件風險的難治性高血壓患者中並未觀察到腎功能受到顯著影響，後續隨訪的對照及非對照研究也顯示出相對安全的腎功能結果[1-2]。RDN治療的禁忌證應包括近期行腎動脈介入檢查及腎動脈狹窄程度大於30％的患者，避免能量傳遞可能造成的動脈硬化損害[3]。患者在術後接受直立傾斜試驗，未發生直立性低血壓及心率、血壓的不良變化，以此證明自主神經功能並未受到影響。

RDN成為多因素影響的複雜性治療方式

對於RDN 的研究已經從最初相對簡單的手術發展為多因素影響的複雜性治療方式，諸如：（1）從技術層面講，包括電極組織接觸壓力的最優設置，能量及消融的時間和深度。腎動脈4個象限的多電極圓形或螺旋形消融點減少、消融不成功均可影響手術有效性。（2）慢性高血壓及動脈粥樣硬化患者動脈周圍神經分布變化[11]。（3）最新分析表明，在腎動脈分叉遠端進行RDN似乎更容易與安全。儘管與近端相比，腎動脈遠端內徑要更小，但血管痙攣的發生率是相似的，且並未觀察到對腎功能的副作用。之前的研究顯示，與遠端組織相比，腎動脈平均最高神經數量分布於腎動脈近端、中段及距離內腔較遠的地方，然而腎動脈近端管腔至神經的平均距離最長，遠端距離最短[12]。目前所使用的低能量RFA設備，對組織侵入消融深度有限，因此需要在交感神經距離管腔更近的腎動脈遠端或分支進行消融，而高頻超聲及血管周圍神經松解術可克服該局限，從而增加消融深度。有研究顯示，在腎血管遠端或分支進行專業的RDN手術，可導致去甲腎上腺素水平更多的降低，血壓下降更明顯[13]。建議對稱地對遠端腎動脈進行有效消融，同時觀察分支能量的傳送。（4）目前的研究中尚缺乏對四個象限消融的評估數據。之前的一些動物實驗證實消融導管消融深度最大為2.2 mm。事實上，腎動脈遠端管腔至神經的最大距離為3.4～4.3 mm，最小距離為2.0～2.6 mm，可見即使在腎動脈遠端進行RDN，仍有多數神經不能被破壞[14]。Henegar表明在腎動脈遠端96％的神經與管腔的距離在3 mm以內，而RDN只能破壞50％的神經[15]。而且侵入越深並不意味著會導致更多的神經被破壞。部分動物實驗表明在RDN手術中受損神經不能超過50％，可低至14％。然而該比例在人身上是否可達到有效降壓尚不能確定，Tzafriri表明更高比例的神經消融是必要的：在8支接受RDN的腎動脈中有7支去甲腎上腺素水平可保持穩定，且其均只發生在神經破壞大於60％的動脈中[16]。因此，在實驗設計中提出了「越多越好」的概念來達到對每支腎動脈交感神經進行消融。

除了觀察血壓基線、心率基線、年齡、動脈硬化程度之外，提倡將腎臟血流動力學、去甲腎上腺素釋放量、動靜脈去甲腎上腺素梯度、腎動脈高頻刺激後血壓急性變化作為手術有效性評價的標誌，但此仍需要長期研究數據支持[11]。

多種新型RDN系統出現

在REDUCE-HTN 兩年隨訪試驗中，患者可在術後2年內一直維持顯著的血壓下降水平，極少數患者發生嚴重術後併發症，可證實手術的安全性及有效性，但仍需隨機對照試驗來減少混雜因素[17]。 Kona Mdical採用周圍超聲體表非侵入性US RDN系統對難治性高血壓患者進行治療[18]。該技術通過體表超聲對腎動脈位置進行追蹤定位，採用壓電式轉換器直接產生高頻聲波熱量對腎動脈周圍神經進行靶向特異性消融。對69名難治性高血壓患者進行體表超聲引導下的RDN，最終22名患者完全接受非侵入式去腎交感神經術並未使用血管內導管，術後診室收縮壓和舒張壓分別下降了23.8±24.1 mm Hg和10.3±13.1 mm Hg。其主要副作用為背部疼痛，需要麻醉劑，該疼痛可在術後72小時內緩解。術後對所有患者行MRI檢查證實血管安全性，且未發現術後腎功能損傷。Fischell等對18名難治性高血壓患者進行化學引導下酒精介導的外周血管RDN術，在該小型概念性驗證試驗中，對受試者雙側腎動脈近端神經由外膜注射3 ml酒精至距離管腔約3.5 mm的深度，觀察到術後6個月24小時動態血壓水平下降，且與術前相比患者服用降壓藥種類減少[19]。

壓力感受器激活療法 BAT

壓力感受器激活療法（baroreflex activation therapy，BAT）為一項可用於治療難治性高血壓的另一種介入治療方法。當壓力感受器感受到頸動脈透壁壓力升高時，通過抑制交感神經同時激活腦幹副交感神經中樞做出回應，使血壓得到有效的下降並恢復到原有水平。使用BAT刺激壓力感受器所在區域模擬內生信號激活，該方法在過去的十年被廣泛應用，其包括一項編程脈衝發生器，將其經皮種植在胸廓，發送電脈衝到頸動脈竇。早期的電極相對較大且必須植入在雙側，新型Barostim neoTM設備較先前的電極更小從而實現了單側植入和刺激。MobiusHD是一種血管內植入、可重塑頸動脈竇同時放大壓力感受信號的新型設備，與Barostim neoTM不同的是，其並非電子控制設備，而為機械裝置，通過標準的經皮導管而置於合適的位置。

BAT的有效性與安全性

Barostim neoTM相關試驗數據有限同時缺乏可觀的治療經驗。隨後的DEBuT-HT研究表明Rheos系統可使難治性高血壓患者得到3個月的顯著持久降壓。相繼出現的Rheos Pivotal試驗對壓力感受器激活療法進行了一項雙盲、隨機、前瞻性隨機對照研究，該試驗將患者隨機分配至立即接受壓力感受器激活治療組或Rheos設備植入6個月後接受治療組。

近期，為期6個月的隨訪試驗數據顯示，在納入試驗的383名患者中，其診室收縮壓由179±24 mm Hg降至144±2 8 mm Hg（P＜0.0001），而診室舒張壓由103±16 mm Hg下降至85±18 mm Hg（P＜0.0001）。25％的患者由最初服用6種降壓藥減少至平均3種降壓藥。儘管手術相關併發症及不穩定的心血管事件仍有發生，但無需特殊干預且隨時間推移可得到緩解。有趣的是，Pivotal 試驗顯示出單側刺激同樣有效。

尚無關於頭對頭舊式裝置與新型設備的對比研究試驗。然而，多數關於BAT的研究僅僅將診室血壓作為有效性評價標準，並未包括24小時動態血壓監測。一項試驗對51例接受Barostim neoTM裝置的患者進行24小時動態血壓變化評估，治療後6個月，24小時平均血壓下降了8.5 mm Hg，差異有統計學意義。正在進行的ESTIM-rHTN試驗旨在研究接受BAT的難治性高血壓及腎小球濾過率≥30 ml/min?1.73?m2患者術後2個月平均白晝動態收縮壓水平的變化，以此更好地評估該治療方法的有效性。

BAT顯示出可觀的降壓治療效果，且並未對腎功能產生影響。同時，BAT可改善心室肥厚及動脈硬化。目前，BAT正在被研究治療心衰，初始結果已顯示出有效性。此外與藥物治療相比BAT似乎顯示出更好的成本效益[11]。

總 結

RDN治療難治性高血壓的有效性已在許多概念驗證及安全性試驗中得到研究證實。在非對照研究中，無論用何種治療方式，血壓水平與治療前相比均有所下降。在對照研究中，同樣可觀察到對照組血壓水平的下降。嚴謹的動物實驗前期臨床試驗均通過了臨床的檢測和認可。為了實現BAT更大範圍的應用於臨床治療難治性高血壓和重症心衰可能，還需解決以下問題：增加降壓幅度、進一步減少不良反應、更大範圍地進行長期安全性考察、降低終生治療成本。

引用愛因斯坦的一句話來評價目前非藥物治療難治性高血壓所處的轉折點：瘋子的定義就是重複做同一件事卻期望得到不同的結果。這是一個不斷嘗試與總結的過程，而不能對結果過分的關注和警惕。HTN-3提醒學者注意安慰劑效果及試驗設計的合理性。非藥物治療難治性高血壓甚至輕-中度高血壓，需要恰當的患者篩選和標準的降壓治療方案。通過對各種經驗的總結改進，非藥物治療有望成為治療難治性高血壓甚至各種原因引起的高血壓的有效治療方式[20]。

參考文獻

[1]. Tsioufis C, Mahfoud F, Mancia G, et al. What the interventionalist should know about renal denervation in hypertensive patients:a position paper by the ESH WG on the interventional treatment of hypertension. Eurolnrevention 2014; 8:1027-35.

[2]. Krum H, Schlaich MP, Sobotka PA, et al. Percutaneous renal denervation in patients with treatment-resistant hypertension: final 3-year report of the Symplicity HTN-1 study. Lancet 2014; 383:622-9.

[3]. Kaltenbach B, ld D, Franke JC, et al. Renal artery stenosis after ranal sympathetic denervation. J Am Coll Cardiol 2012; 60:2694-5.

[4]. Azizi M, Sapoval M, Gosse P, Monge M, Bobrie G, Delsart P, et al. Renal Denervation for Hypertension (DENERHTN) investigators. Optimum and stepped care standardised antihypertensive treatment with or without renal denervation for resistant hypertension(DENERHTN): a multicentre, open-label, randomised controlled trial. Lancet 2015; 385(9981):1957–65.

[5]. Kandzari DE, Bhatt DL, Brar S, et al. Predictors of blood pressure response in the SYMPLICITY HTN-3 trial. Eur Heart J 2015; 36:219-27.

[6]. Rosa J, Widimsky P, Tou?ek P, Petrák O, ?urila K, Waldauf P, et al. Randomized comparison of renal denervation versus intensified pharmacotherapy including spironolactone in true-resistant hypertension: six-month results from the Prague-15 study. Hypertension. 2015; 65:407–13.

[7]. Azizi M, Sapoval M, Gosse P, Monge M, Bobrie G, Delsart P, et al. Optimum and stepped care standardised antihypertensive treatment with or without renal denervation for resistant hypertension (DENERHTN): a multicentre, open-label, randomised controlled trial. Lancet. 2015; 385:1957–65.

[8]. Desch S, Okon T, Heinemann D, Kulle K, R?hnert K, Sonnabend M, et al. Randomized sham controlled trial of renal sympathetic denervation in mild resistant hypertension. Hypertension.2015; 65:1202–8.

[9]. Sievert H, Schofer J, Ormiston J, Hoppe UC, Meredith IT, Walters DL, et al. Renal denervation with percutaneous bipolar radiofrequency balloon catheter in patients with resistant hypertension: 6-month results from the REDUCE-HTN clinical study. Euro Interven. 2015; 10:1213–20.

[10]. Michael Bo hma, Christian Ukenaa,et al. Renal denervation reduces office and ambulatoryheart rate in patients with uncontrolled hypertension:12-month outcomes from the global SYMPLICITY registry. Journal of Hypertension 2016, 34:2480–2486.

[11]. Costas Tsioufis, Peter de leeuw, Kyriakos Dimitriadis, et al. Update on device therapies for resistant hypertension. ESH Scientific Newsletter Update on Hypertension Management, 2017;18; nr, 65.

[12].Kyriakos Dimitriadis MD, Costas Tsioufis MD, Dimitrios Tousoulis MD, et al. Finding the best ablation strategy for renal denervation: A continuing saga.J Clin Hypertens. 2017; 19:379–380.

[13].Henegar JR, Zhang Y, Hata C, Narciso I, Hall ME, Hall JE. Catheterbased radiofrequency renal denervation: location effects on renal norepinephrine. Am J Hypertens. 2015;28:909–914. doi: 10.1093/ajh/hpu258.

[14].Martine M. A, Beeftink MD Wilko Spiering MD, Mark R. De Jong, et al. Renal denervation beyond the bifurcation: The effect of distal ablation placement on safety and blood pressure. J Clin Hypertens. 2017; 19:371–378.

[15].Henegar JR, Zhang Y, Hata C, Narciso I, Hall ME, Hall JE. Catheter based radiofrequency renal denervation: location effects on renal norepinephrine. Am J Hypertens. 2015; 28:909–914. doi: 10.1093/ajh/hpu258.

[16].Tzafriri AR, Mahfoud F, Keating JH, et al. Innervation patterns may limit response to endovascular renal denervation. J Am Coll Cardiol. 2014; 64:1079–1087.

[17].H Sievert, J Schofer, J Ormiston, et al. Bipolar radiofrequency renal denervation with the Vessix catheter in patients with resistant hypertension: 2-year results from the REDUCE-HTN trial. J Hum Hypertens. 2017; 31(5):366-368.

[18]. Sartaj Hans and John P. Reilly. Resistant hypertension in 2017. Curr Opin Cardiol. 2017; 32(4):389-396.

[19]. Fischell TA, Ebner A, Gallo S, Ikeno F, Minarsch L, Vega F, et al. Transcatheter alcohol-mediated perivascular renal denervationwith the peregrine system: first-in-human experience. JACC Cardiovasc Interv. 2016; 9(6):589–98.

[20].Venkatesh K. Raman, Costas Tsioufis, Michael Doumas, et al. Renal Denervation Therapy for Drug-Resistant Hypertension: Does It Still Work? Current Treatment Options in Cardiovascular Medicine. 2017; 19:39.

醫師簡介

盧成志

天津市第一中心醫院

主任醫師、教授、享受國務院特殊津貼博導

現任天津市第一中心醫院心血管病中心主任，心臟科主任，中華醫學會天津心血管分會副主任委員，天津市醫藥學專家協會第一屆心血管專業委員會副主任委員。在專業雜誌發表醫學論文30餘篇，參加專著《消融治療學》、《PCI那些事兒：分叉病變及PCI相關問題》主編，主譯Transcatheter Valve Therapies，承擔省部級科研課題7 項，榮獲「2014年天津市科技進步二等獎」，獲得「天津市人民滿意的好醫師」稱號。

END

門診新視野｜微信號：ClinicMZ

《門診》雜誌官方微信

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！