胰腺神經內分泌腫瘤的多學科診療——挑戰與機遇並存

胰腺神經內分泌腫瘤的多學科診療

胰腺神經內分泌腫瘤的多學科診療——挑戰與機遇並存

杜漸 譚廣

大連醫科大學附屬第一醫院肝膽外科

【摘要】胰腺神經內分泌腫瘤(neuroendocrine neoplasms, NENs)發病率逐年升高，其臨床表現多樣，診治複雜，需運用多學科團隊(multidisciplinary team, MDT)診療模式以提高患者牛存質量，改善預後。

【關鍵詞】 胰腺神經內分泌腫瘤； 多學科診療

【基金項目】 遼寧省科技廳項日(20170540266)

神經內分泌腫瘤，無論生物學特性還是臨床表現，都堪稱為實體腫瘤中異質性最大的腫瘤。胰腺神經內分泌腫瘤(pancreatic neuroendocrine neoplasms，pNENs)，原稱胰島細胞瘤，約佔所有NENs的7%，胃腸道胰腺NENs的8.7%，原發性胰腺腫瘤的1%~2%。儘管pNENs少見，但近年來其發病率卻顯著升高，主要歸功於檢測技術的進步和臨床醫牛對該病認識的提高。pNENs好發年齡為50—70歲，男性多於女性。pNENs存在多種臨床命名和分類方法。依據激素分泌狀態和臨床表現可分為功能性和無功能性，功能性pNENs約佔10%，臨床表現多樣，多為激素相關癥狀；無功能性pNENs常凶體檢、腫瘤局部壓迫或遠處轉移被發現。根據是否合并遺傳性神經內分泌腫瘤病可分為散發性和遺傳性。遺傳性佔10%—30%，此類患者一般較年輕，易被漏診、誤診^[1]。由此可見，pNENs分類複雜，臨床表現多樣，診療措施複雜且周期較長，治療選擇亦越來越多，對每個臨床醫生既是挑戰，又是機遇。如何為每位患者制定合適的治療策略？只有充分了解患者的腫瘤起源部位、腫瘤負荷、生長速度、激素分泌狀態、病理分級和各種治療手段的特點，運用多學科診療模式，才能為患者量體裁衣，精準治療，把挑戰轉變成患者獲益的機遇。

1

pNENs的分類

1.1 功能性和無功能性

功能性pNENs的臨床表現主要由其異常分泌的激素引起（表1）^[2]，以胰島素瘤最常見，主要為散發性，可發生於胰腺的任何部位，典型癥狀為Whipple三聯症，通常持續數年後才被確診。胃泌素瘤凶異位胃泌素的過量釋放引起Zollinger-Ellison綜合征，其中遺傳性預後較差。胰高血糖素瘤主要表現為壞死松解遊走性紅斑，確診前亦可持續數年。VIP瘤凶分泌腸血管活性肽(vasoactive intestinal polypeptide，VIP)命名，可引起Vemer-Morrison綜合征，亦稱WDHA綜合征或胰性霍亂。胰多肽瘤惡性比率較高，臨床表現凶與其異常分泌的激素關係不大，曾被認為無特異性癥狀和體征。生長抑素瘤少見，凶抑制多種激素的分泌而臨床表現各異。約90%無功能性pNENs早期無臨床表現，除少部分患者為偶然發現外，超過80%的病例初診時已局部進展或遠處轉移，表現為腹痛、黃疸、體重下降等非特異性癥狀。

1.2遺傳性神經內分泌腫瘤病

pNENs合并遺傳性神經內分泌腫瘤病少見，為常染色體顯性遺傳病，目前已知相對常見的有以下5種類型：

1.2.1 多發神經內分泌腫瘤1型(multiple endocrine neoplasia type 1，MEN-1)最常見，與MEN-1基因突變相關，主要臨床表現為原發性甲狀旁腺亢進症，甲狀旁腺常有多個腺瘤形成。pNENs為第二常見病變，約80% MEN-1患者合并有pNENs，佔全部pNENs患者的5%。此類患者胰腺內常為多病灶，以胃泌素瘤為主，胰島素瘤亦相對常見，其他類型少見。腫瘤直徑>2 cm者具有更高的惡性生物學行為^[3]。

1.2.2 多發神經內分泌腫瘤4型(MEN-4) 是近年才得以明確的一種類型，由CDKNIB基凶突變引起，臨床表現與MEN-1相似。由於其發病率極低，與pNENs的相關性研究較少，尚缺乏循證醫學證據^[4]。

1.2.3 Von HippeI-Lindau( VHL)綜合征 由3p25-26染色體上VHL抑癌基因突變引起，主要臨床表現為中樞神經系統或視網膜血管母細胞瘤、腎透明細胞癌、嗜鉻細胞瘤等。合并pNENs的概率為10%—17%，多為無功能性，與散發性pNENs相比預後較差^[5]。

1.2.4 神經纖維瘤病1型(neurofibromatosis typel，NFl)由17q11.1染色體上生殖基凶突變引起，臨床表現各異，以皮膚多發神經纖維瘤為特徵性表現，多起病於青少年期，極少惡變：此外尚可出現骨骼、心血管系統異常及神經認知缺陷。合并pNENs的概率<10%，多為生長抑素瘤^[6]。

1.2.5 結節性硬化(tuberous sclerosis，TSC) 與染色體9q34上的TSC1或16p13.3上的TSC2基因突變相關，以全身多器官形成錯構瘤為特徵，可凶錯構瘤引起癲癇、精神障礙、腎衰竭、皮膚色素減退等。合并pNENs者罕見，約為1%~5%，多為無功能性^[7]。

2

pNENs的分級與分期

日前尚無統一標準，現較為常用的有2010年WHO分級、2010年AJCC和2006年ENETS分期系統。WHO將pNENs按組織分化程度和細胞增殖活性進行分級（表2）。G1/G2級分化良好，5年生存率分別為85%和78%。G3級分化不良，5年生存率僅為10%，亦被歸類為神經內分泌癌。AJCC與ENETS系統類似，均依據TNM將pNENs分為Ⅳ期，均對有無複發生存情況和總體生存情況具有高度預測性^[8]。

3

pNENs的診斷

3.1 影像學檢查

主要包括形態學和功能成像兩部分。CT/MRI是pNENs最常用的檢查方法，其特異性和敏感性>80%。典型CT表現為動脈期強化、富血供的類圓形病灶，少數病例可伴有主胰管梗阻。此外CT/MRI三維重建對pNENs的術前局部評估也十分重要。但不足之處在於對直徑<2 cm的腫瘤敏感性降低。EUS適用於微小pNENs的檢測，對直徑2～5 mm的腫瘤其檢測率>90%，且可提供細針穿刺病理學檢測，但其應用受內鏡醫生操作水平的限制^[9]。

約70%的pNENs生長抑素受體2(somatostatin receptortype 2，SSTR2)過表達，凶此可利用放射性同位素標記的生長抑素類似物進行pNENs顯像，即牛長抑素受體顯像(so-matostatin receptor scintigraphy，SRS)。常用的顯像劑有111In-DTPA-奧曲肽和99mTc,-EDDA-Tyr3-奧曲肽。SRS對於SSTR過表達的pNENs敏感性>75%，但對於分化不良者及胰島素瘤效果欠佳，且SRS不能提供腫瘤的局部解剖情況，無法進行術前評估。鑒於CT和SRS各自的優缺點，更為先進的68G-PET-CT應運而生，它將PET-CT與SRS相結合，對不包括胰島素瘤在內的pNENs的敏感性高達86%～100%，特異性達79%~100%，而對胰島素瘤的敏感性僅為25%。凶此，68G-PET-CT成為非胰島素瘤pNENs患者術前腫瘤分期和局部病灶定位的首選方法^[10]。研究表明，約20%～55%的pNENs患者由於採用68G-PET-CT檢查而改變了包括手術方案、藥物治療以及腫瘤分期在內的治療策略^[11]，日前ENETS已將其列為非胰島素瘤pNENs的必要檢查手段^[12]。

3.2血清學指標

pNENs日前常用的血清標誌物為嗜鉻粒蛋白A(Chro-mogranin A，CgA)，CgA可在80%以上的pNENs患者中陽性表達，但對微小腫瘤敏感性<50%。然而對於轉移性pNENs，其敏感性>60%，凶此CgA通常用於腫瘤負荷、治療效果的評估及患者生存期的預測。其他如神經元特異性烯醇化酶(neuro-specific enolase,NSE)、胰多肽(pancreatic, polypep-tide，PP)胰抑制素、人絨毛膜促性腺激素等，均與CgA的臨床意義類似^[13]。pNENs亦缺乏特異性的免疫組化指標，現常用的有突觸素和嗜鉻粒蛋白。而功能性pNENs可通過相關激素檢測診斷。

3.3基因檢測

遺傳性神經內分泌腫瘤發病罕見，以多發腫瘤形成為特徵，除需全面結合臨床表現、實驗窒檢查及家族史、綜合利用多種影像學手段外，相關突變基因的檢測也至關重要。如前所述，該病各有已知特定的突變基因，如MEN綜合征由MEN1、RET、CDKNIB三種基凶之一突變引起，行相關基凶檢測既可明確診斷，指導後續的靶向治療，又可對此類患者一級親屬進行篩查。如發現基凶突變者，建議行相關血清學檢查和密切隨訪，並根據腫瘤可能發生部位及生物學行為進行1～3年的影像學監測。對於未能發現原發灶的轉移性NETs患者，腫瘤組織內Isl1和PAX8基凶的陽性表達則提示其原發灶為胰腺來源^[14]。

4

pNENs的多學科診療

pNENs治療策略的制定和選擇需考慮諸多凶素，包括：①分期與分級：局部早期、進展期亦或轉移晚期，僅有肝轉移還是全身擴散，腫瘤負荷大或小，分化好或差，可切除或不可切除；②生物學行為：生長速度快或慢，穩定期還是進展期；③激素狀態：有無功能性；④遺傳性還是散發性：其他器官有無病變；⑤治療日的：延緩進展還是降低負荷；⑥治療副作用：患者能否耐受。基於上述原凶，多學科團隊( multi-disciplinary team，MDT)診療模式顯得至關重要。MDT率先由美國提出，通常由兩個以上相關科室的專家組成工作組，針對某一疾病，通過定期會議形式，提出適合患者病情的最佳治療方案，繼而由相關學科單獨或多學科聯合執行。凶其以患者為中心、個體化治療的特點，在歐美髮達國家已成常態。但我國關於pNENs的MDT治療模式尚缺乏，急需南胰腺外科、腫瘤內科、內分泌科、影像科、放療科、病理科、核醫學科組成MDT共同進行探討，才能更加精確的把控治療時機，更加準確地進行療效評價。

4.1手術治療

手術是目前認為唯一可能治癒pNENs的方法。根據原發腫瘤的大小和位置可分為開腹或腹腔鏡下單純剜除術，保留或聯合脾臟切除的胰體尾切除術，胰腺中段切除術、胰頭十二指腸切除術及全胰腺切除術。

4.1.1局部可切除的pNENs 研究表明，最大徑≤2cm的pNENs惡變幾率僅為5%^[15]。凶此有功能或臨床癥狀者可行腫瘤剜除或胰腺中段切除術，與whipple手術相比，2者的5年及10年生存率並無統計學差異，但前者能降低胰腺內外分泌功能受損的風險。雖然局部切除會增加術後胰瘺的風險，但嚴重程度通常低於傳統whipple手術^[16]。對於偶發最大徑≤2 cm的無功能性pNENs，是否手術尚存爭議，應綜合腫瘤生物學行為、患者自身條件等多種因素，衡量利弊做出選擇。

4.1.2 遺傳性pNENs 對合并有MEN-1等遺傳病的pNENs尚無統一的手術標準。pNENs合并MEN-1者，日前一般認為腫瘤最大徑>2cm、或有功能的、或每年增長超過0.5cm者轉移風險較高，推薦手術^[17]。pNENs合并VHL者，腫瘤最大徑≥3cm（位於胰頭者≥2cm）、或生長迅速、或懷疑有淋巴結轉移時推薦手術切除：對於腫瘤最大徑<3 cm、VLH基因exon3位點無突變、腫瘤體積翻倍所需時間>500 d者，建議每2～3年隨診1次^[18]。

4.1.3局部進展期和轉移性pNENs 對於局部進展期pNENs，其手術標準與胰腺癌類似，根治性切除可顯著延長患者牛存期。

轉移性pNENs的手術治療尚存爭議。肝臟是最易受累器官，且常為雙葉或多發轉移，很難達到RO切除。儘管目前認為，為預防或治療嚴重危及生命和生活質量的併發症時可行姑息或減瘤手術（切除>90%的病灶，含轉移灶），但大於半肝或雙葉轉移的患者預後較差，很難從手術中獲益^[19]。肝移植亦是治療pNENs肝轉移的手段之一，但指征較為嚴格^[20]。

4.2轉移性pNENs的其他治療手段

除手術外，尚有包括局部區域治療及系統性全身治療在內的多種治療手段。

4.2.1局部區域治療 用於肝臟病灶的局部消融包括射頻、微波、無水乙醇注射和冷凍技術，以射頻消融最常見，對於<3cm的病灶效果與手術類似。TAE/TACE及90Y微球的選擇性栓塞對肝臟多發轉移灶具有一定控制作用，能有效減輕腫瘤負荷，改善患者生活質量^[13]。

4.2.2 系統性全身治療

生長抑素類似物( somatostatin analogue，SSA)針對轉移性pNENs的全身治療，日前比較常用的SSA有奧曲肽和蘭瑞肽，均與SSTR2高度親和：SSA能夠有效降低pNENs激素分泌水平，從而緩解相關癥狀：對於K167<10%的Gl或G2級患者．SSAs能夠抑制腫瘤生長，延長疾病緩解期^[22]。

干擾素α干擾素與SSA聯合既能緩解凶激素過量釋放產牛的各種臨床癥狀，亦能抑制低級別pNENs的生長，使30-80%的病例達到臨床或影像學上的穩定狀態^[23]。

肽受體放射性核素(radionuclides associated with so-matostin analogues，PRRT)PRRT是將放射性微粒(90Y或177Lu)與SSA相結合，主要用於包括pNENs在內的NENs伴遠處轉移者。歐洲多項Ⅱ期臨床研究顯示，已有超過1000例NENs患者接受PRRT治療，其完全或部分客觀緩解率達30-40%，無進展生存期為17—40個月^[24]。現認為接受PRRT治療需滿足以下條件：①病理證實為NENs;②經SRS或68G-PET-CT檢查證實SSTR2過表達；③Kamofsky評分指數>60%或ECOG評分<2;④WHO分級為Gl/G2者，且Ki-67≤20%^[25]。但目前缺乏PRRT與其他治療方案相比較的前瞻性隨機對照研究，該治療仍處於臨床試驗階段。ENETS不將其作為進展期NENs的一線治療方案，僅當其他治療方法失敗時才予以考慮。

靶向治療約有15%的pNENs存在mTOR通路突變，常提示預後不良。mTOR抑制劑依維莫司能延長pNENs患者的無進展牛存期，是近30年來FDA批准的第一個用於不可切除或轉移性pNENs治療的靶向藥物^[26]。多靶點酪氨酸激酶抑制劑舒尼替尼亦為FDA批准治療進展期pNENs的靶向藥物。研究表明，舒尼替尼對亞洲人群具有更高的客觀緩解率和疾病控制率^[27]。

化療與其他NENs相比，pNENs對化療藥物的細胞毒性作用相對敏感。對於Gl/G2級pNENs患者，化療為多種可選治療方案之一。鏈黴素聯合5-FU對此類患者的治療反應率達到40%以上。現認為有下列凶素者更適合化療，包括：OKl-67指數為5-20；②腫瘤體積較大的；③有癥狀者；④在6～12個月內腫瘤快速進展；⑤有可能施行新輔助治療的^[28]。對於G3級pNENs則首選化療，順鉑聯合依託泊苷為最常用治療方案，治療反應率可達31%～67%^[29]。日前對於二線化療方案尚有爭議，主要有FOLFIRI和替莫唑胺單葯或聯合卡培他濱兩種方案，兩者在小規模臨床研究中均顯示出對G3級pNENs具有一定療效^[30]。

5

隨訪

pNENs的隨訪頻率和具體內容仍缺乏確鑿證據支持，尚無統一標準，日前主要依據專家經驗與共識。一般需根據ki- 67指數、經連續影像學檢查測定的腫瘤實際生長率、治療策略、患者健康狀況等內容制定個體化方案。對於Gl/G2級患者，建議每3—9個月隨訪1次，隨訪內容包括血清生化指標、CT/MRI，對於病情穩定者可適當延長隨訪時間。對於可疑進展的SSTR陽性患者，如條件允許，應至少每2年行1次生長抑素顯像檢查。對於G3級行根治術患者，建議術後1～2年內。每3～6個月隨訪1次：以後可延至每6～12個月1次，至術後5年。內容包括CT/MRI，CgA、NSE等指標僅術前增高者需檢查，不必行SRS，如CT/MRI有可疑發現，可行PET_CT^[13]。

6

結語

近20年來，無論是流行病學，還是診斷治療，對pNENs的研究都取得了長足進步。然而由於pNENs表現多樣，診治複雜，迫切需MDT貫穿於診療的全過程當中，結合我國特有的國情和醫保情況，為每一位患者制定最佳的個體化治療模式，同時對預後不良的pNENs患者仍需開展影響預後凶素以及一二線化療和靶向藥物的前瞻性隨機對照研究，以期延長生存期，改善生存質量。

參考文獻：略

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！