ACNU治療腦膠質的原理

顧建文教授，解放軍306醫院，神經外科

ACNU（尼莫司汀）屬亞硝脲類藥物，具有烷化作用，能抑制DNA和RNA的合成。可通過血腦脊液屏障，靜注後最高可30%進入腦脊液。用於治療惡性淋巴瘤、肺癌、胃癌、直腸癌等。靜注每次90～100mg/m2，總劑量300～500mg，6周後可重複使用。毒性反應為骨髓抑制。

研究表明，腦腫瘤組織周圍具有完整的血腦屏障，它可以阻擋許多化療藥物到達瘤組織，且惡性腦腫瘤細胞具有在新生血管生成之前就向正常腦組織浸潤的特性，要求化療藥物必須具有高度的脂溶性，容易通過血腦屏障，容易滲透到瘤細胞局部。ACNU是亞硝基尿類化療葯，不但具有高度的脂溶性還具有高度的水溶性。半衰期短，無需酶解作用，是很理想的腦腫瘤化療藥物。它可阻止瘤細胞有絲分裂過程中的DNA合成，從而抑制瘤細胞的增殖。可提高人體免疫功能，維持外周血中淋巴細胞、T細胞以及血清中的Ig在正常水平。當然，瘤細胞對ACNU的敏感性隨瘤細胞的種類不同而各異，但ACNU抑瘤效應具有劑量依賴性是肯定的，即使是很小的劑量提高亦是有效的。因此，如何獲得ACNU在瘤體及瘤周組織的高濃度聚集是至關重要的。

治療腦腫瘤主要有兩種用藥方式：1靜脈內全身用藥；2選擇性動脈注射。大量的動物及臨床試驗表明，選擇性動脈注射ACNU從總體上要優於靜脈內全身用藥。動脈內注射ACNU具有以下四個優點：1）無對視神經的酒精相關性毒性；2）藥物懸浮簡單且不產生血管疼痛及毒性；3）很短的生物半衰期和快速的組織分布；4）與靜脈給葯比較明顯提高了ACNU的瘤組織到達量而正常腦組織的ACNU的濃度卻相對低些。用藥時間及劑量：主張術後早期化療（第1天和第3），劑量不能大於1.5mg/kg。否則，副作用骨髓抑制、白細胞腦病、腦局灶性壞死及消化道癥狀將出現。

雖然選擇性動脈注射ACNU提高了瘤組織藥量，但此劑量還不足以完全殺滅瘤細胞。為了進一步提高瘤組織局部的ACNU藥量，取得更好的抑瘤效果，臨床上應用了許多方法。頸內動脈ACNU注射聯合靜脈全身應用苯巴比妥，延長了瘤組織持續ACNU高濃度的時間，降低了體循環中ACNU的濃度，提高了化療效果，減少了骨髓抑制副作用，特別是血小板減少症。鈣調蛋白抑制因子如利血平、尼卡地平、可抑制ACNU從細胞內向外滲出，提高了作用於瘤細胞的ACNU的濃度，從而可提高ACNU抗性的大鼠C6膠質瘤對ACNU的敏感性。在用藥前利用高滲藥物如20%甘露醇或高滲糖來預先打開血腦屏障，隨後動脈內注射ACNU取得了較好的療效，如能同時提高腦溫則療效更佳。再者如聯合自體骨髓移植並應用集落刺激因子，則可大大降低骨髓抑制併發症的發生，就可提高ACNU劑量亦取得好的療效。

惡性瘤細胞突變率高，易產生耐藥性，因此，單一藥物化療是不夠的。聯合應用ACNU和免疫調節因子PSK，提高了機體細胞及體液免疫力，延長了患者的生存期。ACNU 聯合BCNU、IFN-beta以及聯合放療都取得良好的療效[2,10,11]。O6-methylguanine是DNA修復酶O6-methylguanine-DNA甲基轉移酶的作用底物，它們的結合競爭性抑制了O6-methylguanine-DNA甲基轉移酶對ACNU引起的瘤細胞DNA破壞的修復功能，因此增強了ACNU的抑瘤活性。

白介素1可預防骨髓抑制200 mg/m2 of ACNU。局部用藥方式：通過手術過程中留置的導管注入ACNU 10 to 50 mg行局部化療。鞘內及腦池內用藥：治療腦脊膜神經膠質瘤及惡性腦腫瘤的軟腦膜播散灶(1 mg/kg)。

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