瀰漫性大B細胞淋巴瘤治療方法的發展

作者：Chase Doyle

術語指南

ABC：活化B細胞樣

DLBCL：瀰漫性大B細胞淋巴瘤

EPOCH-R：依託泊苷，強的松，長春新鹼，環磷醯胺，阿黴素，加利妥昔單抗

GCB：生髮中心B細胞型

R-CHOP：利妥昔單抗聯合環磷醯胺、阿黴素、長春新鹼和強的松

RCHP：利妥昔單抗、環磷醯胺、阿黴素和強的松

雖然用R-CHOP方案（利妥昔單抗聯合環磷醯胺、阿黴素、長春新鹼和強的松進行化療）治療之後，瀰漫性大B細胞淋巴瘤患者的預後獲得改善，但是仍然有三分之一的患者在治療之後發生了複發，活化B細胞（ABC）基因亞型的患者預後仍然較差。

在今年年初在希望之城舉行的惡性血液病專家研討會上AuaypornNademanee醫學博士介紹了關於該疾病治療的新方法。

「對於瀰漫性大B細胞淋巴瘤患者，特別是活化B細胞樣亞型患者，我們還不知道最好的聯合用藥方式是什麼。」加利福尼亞州杜阿爾特希望之城配對無關供體計劃室主任以及血液學與造血細胞移植學教授Mace Siegel、Jane和Nademanee博士說。「將R-CHOP方案與其他藥物，如lenalidomide [Revlimid]或ibrutinib [Imbruvica]聯合治療，看起來很有希望，但由於會有額外的毒性，所以我們必須等到III期臨床試驗之後，才能知道結果。」

R-CHOP方案失敗的患者一直都預後不良。我們需要鎖定這些患者，並將其納入臨床試驗中。個性化給葯的進一步發展可能可以改善預後。

—AuaypornNademanee醫學博士

「更重要的是，R-CHOP方案失敗的患者一直都預後不良。」Nademanee博士增加道，「我們需要鎖定這些患者，並將其納入臨床試驗中。個性化給葯的進一步發展可能可以改善預後。」

複雜的疾病

正如Nademanee博士所報道的那樣，?DLBCL是最常見的淋巴瘤，占所有發達國家2非霍奇金淋巴瘤的25%到30%2。遺傳分析表明由於DLBCL腫瘤的分子異質性，我們可以根據細胞的來源將其分為兩種亞型：生髮中心B細胞（GCB）型和活化B細胞（ABC）型。

「這是一種非常複雜的疾病，具有不同的形態，不同的基因表達和不同的細胞起源」她解釋說，「當我們診治DLBCL患者時，認識這種疾病的細胞起源非常關鍵。」

雖然R-CHOP治療方案是標準的治療方法，Nademanee博士說，但1/3的患者會發生治療後複發。改善療效的的方法有增加治療強度或與在R-CHOP治療方案中加入其他的藥物。

對於80歲以上的患者，常規的R-CHOP療法可能毒性太大，採用低劑量的CHOP方案（R-miniCHOP）可以獲得安全有效的治療效果。利妥昔單抗聯合苯達莫司汀也證明是有效，且毒性低於R-CHOP。

正在進行的臨床試驗

有幾個隨機臨床試驗目前正在研究新的藥物來改善DLBCL的治療效果。一項關於R-CHOP和劑量調整EPOCH-R（依託泊苷，強的松，長春新鹼，環磷醯胺，阿黴素，和利妥昔單抗）的 III期隨機研究顯示，兩組的整體緩解率無差異（89.3% vs 88.8%）。儘管生存曲線幾乎相同，但在劑量調整EPOCH-R組中，由於不良事件導致治療中斷的患者比例更大（6.5% vs 1.5%- R-CHOP組）。

「這項研究計劃分析細胞來源，但該分析尚未完成」，Nademanee博士說，「可能會有一些細胞亞型的患者更適合劑量調整EPOCH-R療法，而不是R-CHOP療法」。

對於中高風險/高風險的DLBCL患者，一項II期臨床試驗表明，brentuximabvedotin（Adcetris）與R-CHOP聯合治療可以產生積極的療效，尤其對於有CD30表達的患者4。此類患者的無進展生存期和總體緩解率結果較好，Nademanee博士說。

設計此項研究的最初目的是為了評估兩個劑量的brentuximabvedotin（1.2或1.8毫克/公斤）聯合利妥昔單抗時的安全性和有效性。由於從brentuximabvedotin與長春新鹼聯合具有顯著的神經毒性，因此該研究修改為將brentuximabvedotin與RCHP（利妥昔單抗、環磷醯胺、阿黴素、強的松）進行聯合。

本研究第2部分的數據表明brentuximabvedotin（1.8 mg/kg）與RCHP進行聯合可以作為一線療法積極治療有CD30表達的高中等風險/高風險的DLBCL患者。此外，與RCHP聯合用藥時，brentuximabvedotin似乎比與R-CHOP聯合更有耐受性，Nademanee博士報道。研究人員發現，brentuximabvedotin/RCHP組中沒有3級神經病變或運動神經病變，且發熱性中性粒細胞較少症的比例也較低。

「這些結果支持對brentuximabvedotin與DLBCL的一線療法進行進一步評估」，她說，「儘管此類臨床試驗尚未進行，但這些數據仍然令人非常興奮，這表明高風險患者的預後可以得到改善。」

Lenalidomide維持治療

DLBCL的新療法

R-CHOP（利妥昔單抗聯合環磷醯胺、阿黴素、長春新鹼和強的松）化療方案仍然是標準的瀰漫性大B細胞淋巴瘤治療方案，尤其是對於生髮中心B細胞（GCB）亞型患者。

非生髮中心B細胞（GCB）亞型的患者，其預後不良，應該被納入臨床試驗。

R-CHOP聯合lenalidomide和R-CHOP聯合ibrutinib的新型療法看起來很有前途，但是我們要等到III期臨床結果公布之後，才可以知道結果。

「第一次有報告顯示進行R-CHOP療法之後，使用免疫調節藥物維持治療可以延長DLBCL患者的無進展生存期」Nademanee博士說，「然而，在中位隨訪的52個月內，lenalidomide組和安慰劑組的總生存期無差異。」

其他方法

活化B細胞亞型（或非生髮中心B細胞（GCB））的患者預後較差，Nademanee博士說，但最近的研究表明，來那度胺維持治療可能可以改善預後。對未經治療的DLBCL老年患者，一項臨床II期研究表明lenalidomide+R-CHOP21（即每21天給葯一次）可以增加患者的無進展生存期和總生存期，且毒性可以接受。5

「這太令人興奮了」，Nademanee博士說，「但我們必須要等待III期臨床結果才能判斷這是否可以取得積極的療效」。

如今要成為全才會面臨很多挑戰，尤其是在血液癌症治療領域。隨著科學的發展，你需要醫生的意見，他們每天的工作都專註在疾病本質上，他們會發現治療方法的不斷改進。

— Steven T. Rosen醫學博士

一項II期研究表明， 560mg的ibrutinib與 R-CHOP治療方案聯用，可以作為非生髮中心B細胞亞型患者的一線治療方法，且安全性較好6。一項關於對比ibrutinib聯合R-CHOP療法和R-CHOP單獨療法的III期臨床研究正在進行當中。

最後，複發的患者，Nademanee博士說，總體生存率較低，所以預防是關鍵。一個關於自體造血幹細胞移植之後，ibrutinib和安慰劑療效的III期臨床研究正在招募難治性或複發性的活化B細胞亞型患者。

她總結道，未來的研究會以細胞起源/分子特點，靶向療法，生物標誌物的可用性作為基礎，屆時個性化的風險調節療法將成為可能。

「現在該領域發展更加迅速，精準醫療正在將其變得更加複雜」，希望之城貝克曼研究所綜合癌症中心主任，首席科學家和教務長Steven T. Rosen說。「如今要成為全才是個挑戰，尤其是在血液癌症治療領域。隨著科學的發展，你需要醫生的意見，他們每天的工作都專註在疾病本質上，他們會意識到新的治療選擇」。

披露：Nademanee博士是西雅圖遺傳學公司以及吉利德公司的顧問。羅森博士申明沒有任何潛在的利益衝突。

素材來源：

Treatment of Diffuse Large B-Cell Lymphoma Continues to Evolve

http://www.ascopost.com/issues/april-25-2017/treatment-of-diffuse-large-b-cell-lymphoma-continues-to-evolve/?utm_medium=Email&utm_source=ExactTarget&utm_campaign=&utm_term=6571598

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