目前批准上市的PD-1抗體有：默克（Merck）的Pembrolizumab（商品名Keytruda，以下簡稱K葯）、百時美施貴寶（BMS）的Nivolumab（商品名Opdivo，以下簡稱O葯）。

目前批准上市的PD-L1抗體有：羅氏/基因泰克的Atezolizumab（商品名Tecentriq，以下簡稱T葯）、阿斯利康的Durvalumab（商品名Imfinzi，以下簡稱I葯）和EMDserono/Pfizer的Avelumab（商品名Bavencio，以下簡稱B葯）。

非小細胞肺癌（NSCLC）的PD-1/PD-L1免疫療法（一線治療）

一、抗PD1/PD-L1單葯治療

1、K葯-獲批

Keynote-024研究

目的：III期臨床試驗，評價免疫治療藥物K葯較標準的含鉑化療應用於高表達PD-L1（定義為超過50%腫瘤細胞表達PD-L1）的晚期NSCLC初治患者的有效性。

做法：總共有16個國家的305例患者納入研究，1:1隨機分配到K葯組及化療組。化療組的患者病情進展後交叉應用K葯作為二線治療（約44%）。K葯組（200mg，每3周一次，最多35周期，或至疾病進展）或4～6周期含鉑化療，非鱗癌培美曲塞誘導化療後繼續培美曲塞維持治療。

結果：與標準一線化療比較，K葯組較化療組顯著延長了主要觀察終點PFS近4個月（10.3月對比6個月）。客觀緩解率ORR（44.8%對比27.8%），OS（兩組未達到）。此外，K葯提高生活質量、治療相關不良事件（AEs）降低，3～4級免疫相關AEs為9.7%。簡而言之，對於超過50%腫瘤細胞表達PD-L1的人群，K葯比化療有更好的有效率、更長的緩解時間、更低的副作用。

K葯獲批NSCLC一線治療

根據Keynote-024結果，2016年10月24日美國FDA批准K藥用於一線治療PD-L1強陽性、EGFR或ALK陰性轉移性NSCLC，歐洲藥品管理局（EMA）也批准同樣的適應症。

在ASCO2017年會上公布了Keynote-024研究的最新結果。K葯組和化療組接受二線或以上治療的患者分別有48例（31.2%）和97例（64.2%），化療組中有80例患者根據研究方案從化療組交叉接受K葯治療，14例患者接受了試驗外的抗PD-1治療。截止最後隨訪日期，K葯組有56例（36%）仍在接受一線的K葯治療。

因為一線K葯治療顯著延長了PFS，K葯組接受二線治療的患者比例少於化療組。K葯組的PFS2顯著優於化療組，中位的PFS2分別為未達到（NR）和8.6個月。中位隨訪時間至19個月後，K葯組的更新OS仍顯著優於化療組，儘管化療組有更多比例患者接受交叉治療。更新的中位OS和PFS2總結見下表。

Keynote-024最新研究結果（ASCO2017）

2、O葯-未獲批

K葯進軍一線，O葯也同樣在布局一線，這就是Checkmate-026，與K葯的陽性結果相比，O葯敗走了滑鐵盧。與一線化療相比，在PD-L1≥5%陽性表達的患者中O葯未能增加ORR、PFS、OS。

Checkmate-026研究

III期納入PD-L1表達陽性（＞5%）晚期NSCLC共423例，比較O葯與標準一線化療，化療組可選擇維持治療（38%患者培美曲塞維持）。與化療比較，PFS無獲益（4.2月對比5.9月），OS無獲益（14.4月對比13.2月），ORR無提高（26.1%對比33.5%）。

兩款萬眾矚目的PD-1藥物，為何在一線戰場上取得了截然不同的結局呢？

這可以從兩個藥物在進攻免疫治療市場上不同的研發策略談起。

• O葯起步早，一開始在黑色素瘤取得歷史性突破後，馬上轉戰肺癌、淋巴瘤、泌尿系腫瘤等，意圖明顯，在於一網打盡各類腫瘤適應症。這一策略在二線治療的時候取得了良好的結果，但在一線治療時，一味的追求利益最大化，不順應精準醫學的大潮流，難免遭遇失敗。

• K葯雖然起步晚，從一開始便將治療人群定位在一小部分具有高PD-L1表達的患者上，不盲目擴大治療人群，而是主攻最佳獲益人群，這一策略符合精準醫學潮流，最終取得了成功。

每一款藥物的成功獲批或上市都不是一勞永逸的，Keynote-024研究的藥物相關嚴重不良反應發生率比例仍然不低，如何篩選適合人群，並在這類優勢人群中提高ORR、PFS、OS，減少AE，新的征程和號角又將吹響。

3、T葯-未獲批

II期Birch研究：納入未經治療NSCLC患者142例，T葯（1200mg靜脈滴注，每3周一次），ORR25%、中位PFS和OS分別為7.3月和23.5月，嚴重AEs發生率33%。結果說明T葯一線使用有效。IMpower110和IMpower111正在進行，在PD-L1陽性（＞1%）晚期NSCLC比較T葯與化療的優劣。

4、B葯-未獲批

I期Javelin研究：納入未經治療晚期NSCLC患者156例，不論PD-L1表達，B葯（10mg/kg，每2周），ORR22.5%，中位PFS4.4個月，3級治療相關AE發生率11%。III期Javelin-Lung100研究正在進行，在PD-L1陽性NSCLC患者中比較化療與B葯的優劣。

二、PD1/PD-L1單抗聯合化療

1、K葯聯合化療-獲批

根據Keynote -021的II期結果，2017年5月11日美國FDA批准K葯聯合化療用於非鱗晚期NSCLC一線治療。

Keynote -021研究

II 期納入未經治療的123例患者隨機分入K葯聯合培美曲塞+卡鉑4周或培美曲塞+卡鉑4周期，培美曲塞可維持治療，疾病進展後化療組32%交叉到K葯組治療。聯合治療提高ORR（55%對比29%）和PFS（13個月對比8.9個月）。對比化療，聯合治療組3～4級AEs增加（39%對比26%），但因治療相關AEs治療中斷兩組類似（10%對比13%）。

Keynote -021的III期臨床將進一步確認該研究結果。

K葯聯合化療獲批NSCLC一線治療

在ASCO2017年會上公布了Keynote -021G隊列的更新結果，75%的化療組患者二線接受試驗外的抗PD-1治療，K葯聯合化療組療效仍然超越單獨化療組，ORR分別為56.7%VS 30.2%，中位的PFS分別為未達到（NR）和8.9個月。

非小細胞肺癌（NSCLC）的PD-1/PD-L1免疫療法（二線治療）

一、抗PD1/PD-L1單葯治療

1、K葯-獲批

K葯治療晚期NSCLC的III期多中心研究Keynote ?010的設計理念與O葯的非選擇人群不同，選擇了PD?L1表達陽性的患者入組，結果顯示：總體患者（K葯2mg/kg組、K葯10mg/kg組、多西他賽組）的ORR為19.4%，中位PFS為3.7個月，中位OS為12個月；而在PD?L1表達≥50%的患者中，ORR達到45.2%，中位PFS為6.3個月?

基於Keynote ?010的研究結果，FDA於2015年10月批准K藥用於既往治療失敗的PD?L1表達陽性的晚期NSCLC患者?

K葯獲批NSCLC二線治療

2、O葯-獲批

Checkmate-017是在晚期肺鱗癌二線治療中對比O葯與多西紫杉醇療效的Ⅲ期隨機對照研究，結果顯示O葯組的中位OS較多西紫杉醇組延長了3個月，PFS也顯著延長，客觀緩解率顯著提高（20%vs.9%）?Checkmate-017的姐妹試驗Checkmate -057對比了O葯與多西紫杉醇二線治療晚期非鱗癌的療效，也證實了O葯可以延長中位OS並提高ORR?

基於這兩個試驗，FDA於2015年3月批准了O葯在以鉑類為基礎治療失敗後的晚期肺鱗癌患者中的應用，2015年10月又將適應症擴大至晚期NSCLC?

O葯獲批NSCLC二線治療

3、T葯-獲批

2016年10月18日，T葯被FDA批准用於NSCLC二線治療。

哪些NSCLC患者適合呢？

• 一是鉑類化療進展的轉移性NSCLC患者；

• 二是EGFR/ALK突變患者靶向治療失敗的轉移性NSCLC患者。

這項批準是基於OAK和POPLAR臨床試驗結果：與多西他賽相比，T葯分別使OS延長4.2和2.9個月，且安全性更高、耐受性更好！

癌度提醒大家關注兩點：

• 第一點是無論組織學分型、PD-L1表達的全人群都能獲益；

• 第二點是對於EGFR/ALK突變患者靶向治療耐葯後還能獲益。

T葯獲批NSCLC二線治療

在ASCO2017年會上公布了OAK研究的最新結果：對晚期NSCLC患者接受T葯治療疾病進展後繼續用藥的療效進行分析，亞組分析結果顯示，在疾病進展（PD）之後繼續接受PD-L1抑製劑治療有臨床獲益。

51%（n=168）患者在進展後繼續接受T葯治療，其中7%的患者觀察到靶病灶的療效（以PD作為新基線，腫瘤縮小≥30%）；49%患者靶病灶評價穩定。進展後繼續使用T葯治療患者的中位OS為12.7個月。

這個分析結果是不是說明T葯耐葯後還可以繼續使用一段時間呢？

答案並不盡然。必須要綜合考慮患者疾病進展的程度，還有沒有其他可選擇的治療方案等因素，但它強調了區分Recist進展和臨床顯著進展的重要性，特別是下一步沒啥方案那種患者，在T葯耐葯後繼續使用的可能性。

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