胃腸病頂級期刊：重磅！倫敦癌症研究中心科學家找到食管癌的軟肋，有望拯救近半數的食管癌患者｜科學大發現

8月22日，來自倫敦癌症研究所Christopher Lord教授的科研團隊在胃腸病領域頂級期刊《Gut》雜誌上刊登了一項關於食管癌治療的突破性發現（1），他們可能找到了食管癌的軟肋。

他們發現，通過使用小分子干擾RNA抑制靶向Bruton酪氨酸激酶（BTK）的活性，可以顯著抑制MYC/ERBB2基因活性上調的食管癌細胞的增殖。同時，研究人員還發現，目前FDA已經批准的用於治療多種癌症的BTK抑製劑ibrutinib，同樣可以顯著抑制食管癌細胞的增殖，並且與小分子干擾RNA活性相當。

由於近半數的食管癌患者體內都會出現MYC/ERBB2基因活性上調（2）。這意味著，近半數的食管癌患者將有望從這一發現中受益。

Lord教授

食管癌是一種在發展中國家屬常見腫瘤，我國更是食管癌發生大國。2014年世界衛生組織的統計資料顯示，我國食管癌患者人數已經佔到了全球患者的一半，同時，全球近45萬死亡病例中，有49%發生在我國（3）。特別地，河南、四川、福建和廣東等都是我國食管癌高發地區，河南安陽、河北邯鄲以及晉東南地區食管癌死亡率常年居高不下。

而由於食管癌侵襲性特彆強，大多數患者確診時就已經是中、晚期了，無法進行手術治療。而就算有小部分患者可以進行手術治療，食管癌術後的複發率也非常高。此外，除了手術之外，食管癌目前可用的臨床治療方案非常有限。因此，食管癌患者總體的5年生存率只有19%（4）。

食管癌常見的臨床癥狀

食管癌可以分為食管腺癌（EAC）以及食管鱗癌（ESCC）兩大類。目前對於EAC的治療有基於順鉑，紫杉烷類，喜樹鹼類的化療。同時，化療無效的EAC患者還有一些靶向藥物可以選擇，例如靶向抗血管內皮生長因子受體的ramucirumab，儘管這些治療方案的效果並不是很好（5）。

而對於ESCC，除了化療之外目前還沒有靶向藥物被批准用於ESCC的治療。也就是說，一旦一線化療方案失敗，將沒有任何治療方案可供ESCC患者選擇。但是，偏偏90%的食管癌患者都屬於ESCC（3）。因此，尋找食管癌治療新方案是非常必要的，尤其對那些無葯可用的ESCC患者。

Lord教授長期致力於食管癌的研究。而為了找到合適的治療食管癌的藥物，Lord教授的想法非常「簡單粗暴」。既然，癌細胞是由基因突變產生的，同時，癌細胞的生長增殖往往很依賴於某些活性上調的基因，即促癌基因，而正常的細胞不會。那麼，這些癌細胞所依賴的基因，以及其控制的下游通路同時也是治療癌症很有希望的靶點。

而為了找到這些潛在的靶點，Lord教授的做法更加「簡單粗暴」。首先，Lord教授選擇了17種常見的食管癌細胞系（包括8中EAC細胞系以及9種ESCC細胞系）進行實驗。收集了這17種常見的食管癌細胞的基因數據，並按癌細胞內促癌基因的類型進一步將這些細胞分類。例如，MYC基因活性上調的癌細胞歸為一類。

隨後，Lord教授直接用80種臨床上常用的或者處於研發後期的抗癌藥物來處理這些細胞（這些藥物的作用靶點是完全不同的），以收集不同類型的食管癌細胞對於這些藥物的敏感性數據。同時，Lord教授還找到了714種已知的靶向與癌症相關激酶的小分子干擾RNA（6），同樣用這些小分子干擾RNA處理所有不同類型的細胞，以收集癌細胞對這些激酶調控的基因的依賴性數據。

通過整合這些數據Lord教授發現，常見的促癌基因MYC活性上調的食管癌細胞對於靶向布BTK的小分子干擾RNA異常敏感。靶向BTK的小分子干擾RNA可以顯著抑制MYC基因活性上調癌細胞的生長增殖。

由於FDA已經批准BTK抑製劑ibrutinib用於多種的癌症治療（7,8），同時，已知ibrutinib還能直接抑制促癌基因ERBB2的活性（9）。因此Lord教授便同時測試了ibrutinib對於MYC以及ERBB2基因活性上調的食管癌細胞的效果。

結果，Lord教授驚喜的發現，ibrutinib與靶向BTK的小分子干擾RNA效果相似，同樣可以顯著抑制MYC基因活性上調食管癌細胞的生長增殖。不僅如此，對於ERBB2基因上調的食管癌細胞，ibrutinib同樣有效。

最後，研究人員還發現了ibrutinib抑制MYC或者ERBB2基因上調癌細胞的機制。ibrutinib可以選擇性誘導MYC以及ERBB2基因活性上調的癌細胞在有絲分裂時，停止在G1期，隨後引發癌細胞凋亡，從而發揮抗癌作用。

由於ibrutinib此前已經被FDA批准用於其他類型癌症的治療。所以ibrutinib的安全劑量範圍是已知的。因此，Lord教授已經開始進行二期臨床試驗，進一步驗證ibrutinib對於MYC以及ERBB2基因活性上調患者的有效性。

同時，此前的研究表明，ERBB2基因在11%的ESCC患者以及32%的EAC患者中活性顯著上調。而MYC基因活性同樣在23%的EAC患者以及32%的ESCC患者體內上調（2）。這意味著，一旦ibrutinib在人體實驗中被證明有效，那麼近半數的食管癌患者將會從中受益。

總的來說，這一發現無疑是非常重要的。此前研究表明，無論是化療還是僅有的針對EAC的靶向治療，患者的無進展生存期都在7個月左右（10）。因此，大部分患者在治療過程中會經歷癌症的複發。而此時，佔比90%的ESCC患者已經無葯可用。這也可能是食管癌5年生存率如此低的一個重要原因。我們也期待ibrutinib能在針對食管癌的二期臨床中取得良好效果。

參考資料：

1.http://dx.doi.org/10.1136/gutjnl-2017-314408

2.Cancer Genome Atlas Research Network. Integrated genomic characterization of oesophageal carcinoma[J]. Nature, 2017, 541(7636): 169-175.

3.World Cancer Report 2014[M]. World Health Organization, 2014.

4.Rustgi A K, El-Serag H B. Esophageal carcinoma[J]. New England Journal of Medicine, 2014, 371(26): 2499-2509.

5.Pozzo C, Barone C, Szanto J, et al. Irinotecan in combination with 5-fluorouracil and folinic acid or with cisplatin in patients with advanced gastric or esophageal-gastric junction adenocarcinoma: results of a randomized phase II study[J]. Annals of Oncology, 2004, 15(12): 1773-1781.

6.Campbell J, Ryan C J, Brough R, et al. Large-scale profiling of kinase dependencies in cancer cell lines[J]. Cell reports, 2016, 14(10): 2490-2501.

7.Byrd JC, Furman RR, Coutre SE, et al. Targeting BTK with ibrutinib in relapsed chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2013;369:32–42.

8.Wang ML, Rule S, Martin P, et al. Targeting BTK with ibrutinib in relapsed or refractory mantle-cell lymphoma. N Engl J Med 2013;369:507–16.

9.Grabinski N, Ewald F. Ibrutinib (ImbruvicaTM) potently inhibits ErbB receptor phosphorylation and cell viability of ErbB2-positive breast cancer cells. Invest New Drugs 2014;32:1096–104.

10.Bang Y J, Van Cutsem E, Feyereislova A, et al. Trastuzumab in combination with chemotherapy versus chemotherapy alone for treatment of HER2-positive advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer (ToGA): a phase 3, open-label, randomised controlled trial[J]. The Lancet, 2010, 376(9742): 687-697.

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