李勇教授談CANTOS研究：首次證實抗炎治療可降低心血管事件發生率

大量基礎實驗和臨床研究表明，不影響血脂水平的抗炎治療能降低心血管病的風險。然而，動脈粥樣硬化的炎症假說仍未得到證實。

西班牙巴塞羅那時間8月27日中午，2017 ESC年會LBCTs（最新突破性研究進展）專場上，來自美國波士頓Brigham醫院心血管疾病研究中心的Paul M Ridker博士，公布了期待已久的CANTOS研究III期最新臨床結果。結果表明，對既往有心肌梗死病史和hsCRP水平≥2 mg/L的患者，每3個月皮下注射一次canakinumab，可顯著降低心血管事件發生率，且獨立於血脂水平。此外，該研究還有意外發現，明確了其非心血管方面的臨床獲益——癌症死亡率：300 mg canakinumab組的癌症死亡率下降51%（P=0.0009），偶發肺癌發生率下降67%，致死性肺癌發生率降低77%。canakinumab是第一個也是目前唯一達到這一治療功效的在研新葯。

研究設計

CANTOS研究是一項隨機、雙盲臨床試驗，歷時6年在39個國家共篩選17482例患者，最後，試驗共成功納入10061例既往有心肌梗死病史且hs-CRP≥2 mg/L的穩定性冠心病患者。患者隨機接受50 mg、150 mg、300 mg三種劑量的 canakinumab或安慰劑治療。研究主要終點是非致死性心肌梗死、非致死性卒中或心血管死亡（MACE）。關鍵的次要終點是MACE+因不穩定型心絞痛需要緊急行血運重建治療（即主要終點+因不穩定型心絞痛需要緊急行血運重建治療）。重要的非心血管安全終點包括癌症和癌症死亡率，感染和感染死亡率（圖1）。

圖1

研究結果

一、Canakinumab對炎症標誌物的影響呈劑量依賴性

隨訪48個月時，與安慰劑組相比，50 mg、150 mg、300 mg canakinumab組的hs-CRP水平下降幅度分別較基線高26%、37%、41%，但canakinumab未能降低血脂水平（圖2）。

圖2

二、Canakinumab對MACE和MACE+主要臨床結果的影響

平均隨訪3.7年時，對照組、50 mg、150 mg、300 mg canakinumab組的主要終點事件發生率分別為4.5/100人年、4.11/100人年、3.86/100人年、3.90/100人年。和對照組相比，50 mg、150 mg、300 mg canakinumab組的終點事件發生風險比（HR）分別為0.93、0.85、0.86，分別降低7%、15%及14%。其中，150 mg canakinumab組的主要終點和次要終點與對照組相比具有顯著統計學差異。此外，與安慰劑組相比，包括因不穩定型心絞痛需要緊急血運重建住院治療的次要終點也有顯著統計學差異（表1）。

表1

三、Canakinumab對全因死亡率的影響

Canakinumab 3個劑量組和安慰劑組相比，全因死亡率無顯著差異（HR 0.94；95%CI 0.83~1.06，P=0.31）（表2）。

表2

四、Canakinumab組的致命性感染風險

與安慰劑組相比，canakinumab組的致命性感染髮生率更高（表3）。

表3

五、Canakinumab的額外非心血管臨床獲益

炎症是特定癌症侵襲、進展以及轉移的決定因素。在CANTOS探索性研究中，接受canakinumab治療的患者大劑量依賴的相對危險降低，其中，因癌症死亡（P = 0.0007），偶發肺癌（P

圖3

圖4

圖5

研究結論

每3個月皮下注射150 mg canakinumab——一種靶向IL-1β固有免疫通路的抗炎治療，可顯著降低心血管事件發生，這種效果獨立於血脂水平的降低。

CANTOS研究公布後，「心在線」有幸邀請到復旦大學附屬華山醫院李勇教授進行簡要點評。

李勇教授：CANTOS研究首次提供了抗炎治療可顯著改善高危心血管病患者預後的循證醫學證據

李勇教授指出，CANTOS研究是抗動脈粥樣硬化治療改善冠心病患者預後的又一個里程碑，它首次提供了抗炎治療可顯著改善高危心血管病患者預後的循證醫學證據，揭開了心血管疾病治療史上的新一頁。

CANTOS研究成果令人矚目。IL-1β單抗不僅能改善心血管疾病預後，還超乎意料地獲得了顯著降低惡性腫瘤死亡率的有益療效。canakinumab是一種選擇性、高親和力的全人單克隆抗體，特異性與IL-1β選擇性結合，封閉其介導的IL-6及CRP誘發的免疫反應和致炎作用，顯著降低hs-CRP水平。IL-1β-IL-6及CRP是炎症通路中的重要細胞因子，可推動炎症性動脈粥樣硬化持續進展。canakinumab可抑制IL-1β產生過多導致的炎症。canakinumab是首個也是目前唯一的經隨機雙盲臨床轉歸終點研究證實的，可顯著降低目標人群心血管風險的抗炎藥物。

CANTOS研究中，安慰劑組的10年主要心血管不良事件發生率達50%，提示了在他汀治療後控制LDL-C水平的基礎上，hsCRP水平較高者存在較高的他汀治療後炎症相關的剩留風險，其強度並不低於他汀治療後的膽固醇相關剩留風險。炎症是人體對病原微生物、有毒物質和異常變性/壞死組織或細胞成分侵害機體時的抵禦反應，也是機體組織的修復過程。因此，炎症和抗炎是一把雙刃劍，抗炎治療選擇的靶點和強度與組織器官的保護之間存在極為微妙的關係，成敗也只是毫釐之間。既往雖有試驗力圖證實炎症理論與動脈粥樣硬化心血管疾病之間的關係，但均得出陰性結果。CANTOS研究為這一領域填補空白。然而，canakinumab治療後可能導致白細胞低下和致命性感染的風險增加。因此，對選擇使用canakinumab治療冠心病的患者，應密切觀察，及早發現感染的癥狀和體征，並採取應對措施。

CANTOS研究中，除了主要心血管不良事件顯著降低外，canakinumab不同劑量組的嚴重不良事件發生率並未明顯增多，而且300 mg canakinumab治療組的惡性腫瘤死亡率降低了51%，肺癌發病率降低了67%。實際上，CANTOS研究發起者在研究設計時就關注了canakinumab與IL-1β及惡性腫瘤的關係，專門設置了癌症評價委員會，以嚴謹、嚴格地評價canakinumab對癌症相關臨床終點的影響。因此，canakinumab有可能成為將來預防和治療惡性腫瘤的藥物選擇之一。不過，尚待嚴謹設計的以惡性腫瘤（如肺癌）患者為受試對象的隨機對照研究來印證。canakinumab降低冠心病患者的惡性腫瘤死亡率（尤其是肺癌發病率和死亡率的顯著降低），還有待進一步的其它抗炎藥物治療，最好是其它IL單抗在冠心病人群中的臨床試驗或真實臨床實踐中的大隊列長期隨訪結果以證實。

專家簡介

李勇教授，主任醫師，博士生導師，復旦大學醫學院內科學教授；復旦大學附屬華山醫院內科學（心血管病學）主任醫師；復旦大學附屬華山醫院心內科副主任，華山醫院心血管研究室主任。兼任中國國家心血管病專家委員會委員、中國高血壓聯盟常務理事，中華醫學會心血管病分會心力衰竭學組委員，中國醫師協會心血管內科醫師分會第一、二、三屆委員會委員，中國醫師協會高血壓專業委員會常務委員，上海醫學會心血管病學會委員，高血壓學組副組長，FESC。長期致力於心血管藥物臨床評價，中藥與缺血心肌組織血管新生，心血管疾病臨床及藥物流行病學研究。參與或主持完成多項國產和進口新葯的臨床研究以及國際多中心臨床試驗，如VALUE、HEEAL研究等。已發表學術論文100餘篇，是《中華高血壓雜誌》、《臨床心血管病雜誌》、《國際心血管病雜誌》、《中華心血管病雜誌》、《中華老年醫學雜誌》、《中華內科學雜誌》等醫學期刊的編委或審稿人。

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編輯 劉倩丨美編 柴明霞丨製版 崔鳳娟

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