Hoveyda課題組Nat.Chem.：烯丙基親核試劑對酮亞胺的不對稱加成反應

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許多具有生物活性的有機分子都包含一個或多個含氮基團，因此發展普適高效的轉化方法向含氮基團附近引入不對稱元素受到許多研究者的關注。雖然目前已經報道了很多不對稱合成α-二級胺的方法，比如對於保護基修飾或者活化的醛亞胺的對映選擇性加成，但到目前為止，使用酮亞胺發展類似過程的方法十分少見，而使用碳親核試劑對未保護或者非活化酮亞胺的加成反應尚無報道。近日，美國波士頓學院化學系的Amir H. Hoveyda教授課題組在Nature Chemistry上發表文章，報道了一種催化非對映選擇性及對映選擇性的三組分反應，以酮亞胺、單取代的聯烯以及硼酸酯作為底物，能以高達95%的收率和大於98%的d.r.值或大於99:1的e.r.值得到目標產物。研究者還用這一方法合成了一系列具有抗阿爾茨海默氏症活性化合物的三環核心骨架，以證明其實用性。

本文一作Hwanjong Jang博士（左）和Amir H. Hoveyda教授（右）。圖片來源：Boston College

碳負離子對酮亞胺的催化對映選擇性加成可以構建含氮基團取代的手性叔碳中心，然而相比醛亞胺，酮亞胺的反應活性大大降低，且亞胺兩側基團的立體差異明顯減小，使手性傳遞面臨著困難和挑戰。如圖1所示，烯丙基負離子對酮亞胺的催化不對稱加成少有報道，其中亞胺的氮原子需要預先對保護基修飾或活化，這就為得到產物後消除氮原子上的保護基造成了麻煩。圖1a分別是烯丙基硼試劑在手性銅催化劑的作用下對酮亞胺的對映選擇性加成，以及烯丙基硅化合物在鈀催化劑作用下對Ts保護氮原子的酮亞胺加成，繼而發生分子內環化得到五元環化合物。本文的工作如圖1b所示，格氏試劑或者鋰試劑對氰基加成，進而鹽酸酸化得到亞銨鹽酸鹽，隨後和聯烯、硼酸酯B2(pin)2在手性銅催化劑的作用下反應最終得到高烯丙基胺，該反應還可以用於合成有望治療阿爾茲海默氏症的藥物。

圖1. 酮亞胺的烯丙基化反應。圖片來源：Nat. Chem.

首先，作者設計了甲基鋰和苯甲腈反應，進而鹽酸酸化得到甲基酮亞銨鹽酸鹽化合物1a，在5 mol%的CuCl以及1.5當量的甲醇鈉、1.5當量的B2(pin)2的存在下1a和TBS修飾的聯烯2a反應。他們對配體進行了篩選，包括膦配體和氮雜環卡賓配體，最後發現使用氮雜環卡賓四氟硼酸鹽4c可以得到最佳結果，產率高達90%，d.r.選擇性為98:2（entry 6）。

圖2. 非手性配體的篩選。圖片來源：Nat. Chem.

如圖3所示，隨後作者對手性配體進行了篩選，發現在5 mol%的手性配體7b存在的條件下，反應能以51%的產率和95:5的e.r.選擇性得到手性的高烯丙基胺3a（entry 7）。

圖3. 手性配體的篩選。圖片來源：Nat. Chem.

作者在最佳反應條件下對酮亞胺底物進行了普適性考察，如圖4所示，其中取代基G可以為苯基、取代的苯基或者環烷基，苯環上烷基、烷氧基、鹵素等基團都可以兼容。15種底物分別在5 - 10 mol%的手性配體參與下取得了中等到良好的產率，並具有優秀的e.r.選擇性。

圖4. 底物擴展一。圖片來源：Nat. Chem.

在圖5的底物擴展中，底物3中的G還可以為縮醛、苯並呋喃、噻吩等結構，聯烯化合物的結構和取代基也都可以作出調整，10種底物反應的產率中等，其中產物3y還通過X射線單晶衍射確定了結構和立體化學。如圖5b所示，底物發生烯丙基化反應後，得到的烯基硼化合物可再發生氧化得到酮類化合物9a，具有理想的產率和選擇性。9a消除TBS保護基得到化合物9b，並通過X射線單晶衍射確定了其結構和立體化學。在圖5c中，3c先消除烯基硼化合物的硼酸酯基團，得到化合物10，與苯甲醯基異硫氰反應得到取代的硫脲，再消除TBS保護得到化合物11，鹼性條件下分子內環化得到化合物12，對端烯臭氧化並使用硼氫化鈉還原至一級醇並使用三氟甲磺酸酐保護，最終分子內環化得到三重駢環化合物13。

圖5. 底物拓展二及產物的衍生化。圖片來源：Nat. Chem.

如圖6所示，作者還提出了反應的立體模型解釋了反應的趨勢和立體選擇性。氮雜環卡賓和銅催化劑作用後再與聯烯絡合，而酮亞胺中的氮原子和叔丁醇鈉中的鈉離子存在N-Na相互作用，從而決定了手性的產生，主要的異構體過渡態I能量最低，而在次要的異構體過渡態II中存在空間位阻排斥作用，能量較高。

圖6. 反應的立體化學模型。圖片來源：Nat. Chem.

——總結——

Amir H. Hoveyda教授課題組報道了一種催化的不對稱三組分反應，以酮亞胺、單取代的聯烯以及硼酸酯作為底物，反應能以高達95%的收率和大於98%的d.r.值或大於99:1的e.r.值得到目標產物，反應操作簡便，其實用性表現在合成一系列具有抗阿爾茨海默失症活性化合物的三環核心骨架。作者藉助密度泛函理論計算提出了反應的立體模型，對反應的趨勢和立體選擇性進行了解釋。該反應對發展酮亞胺的不對稱加成以及α-叔胺的合成具有重要的意義。

Catalytic diastereo- and enantioselective additions of versatile allyl groups to N–H ketimines

Nat. Chem.,2017, DOI: 10.1038/nchem.2816

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Amir H. Hoveyda

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