治療肝癌哪家強？我有控制率高達65％的PD-1抑制劑

近日，英國權威醫學雜誌《柳葉刀》發布了PD-1抑制劑Opdivo針對晚期肝癌的數據：從2012年11月26日到2016年8月8日期間的，一個由全球262名患者參與的一項開放標籤、非比較、劑量遞增和擴展的 I/II 期臨床研究中，疾病控制率約65%，9個月生存率約77%；3-4級不良反應的比例20%，這次臨床試驗主要用來評估Opdivo在肝癌患者中的劑量和有效率。

控制率65%

大約兩年前，做過一項Ⅰ/Ⅱ期的臨床研究：一共招募了51位患者，患者在劑量遞增期，靜脈注射Opdivo（納武單抗），每 2 周 0.1-10mg/kg。 在48名可評估的患者中，7名患者腫瘤縮小至少30%，其中三名患者腫瘤完全消失，有效率15%；另外24名患者腫瘤穩定不進展，疾病控制率高達65%；索拉菲尼的使用並不會影響PD-1抗體的使用效果。在劑量遞增研究中，納武單抗表現出可控的安全性和可接受的耐受性，具體數據如下：

經過這個臨床試驗，研究人員認為3mg/kg，2周一次是最佳劑量，所以進行了更大規模的臨床試驗。

客觀有效率20%

這次招募的招募明顯大於第一次，總共有214名晚期肝癌患者，單葯使用Opdivo，使用之前研究結果的最佳劑量，劑量3mg/kg，2周一次。參加臨床試驗的患者包括未使用過多吉美、使用多吉美之後耐葯或者副作用不耐受；也包括部分乙肝或者丙肝病毒感染的患者。

其中43名患者的腫瘤縮小至少30%，客觀有效率20%，中位持續有效時間9.9個月；另外的無感染、未經索拉菲尼治療的患者客觀緩解率更是高達23%；其餘的96名患者的腫瘤穩定不進展，疾病控制率高達64%，9 個月生存率 74%，3-4 級副作用的比例 20%，常見的副作用包括：乏力、瘙癢和皮疹。各組患者的詳細臨床數據如下：

PD-L1高表達，PD-1有效率就會更高嗎？

研究人員同時也分析了這總共262位肝癌患者中，PD-L1高表達和低表達的患者的有效率情況，發現：PD-L1高表達的患者有效率略微高一點，27% VS 12% 和26% VS 19%。

根據臨床數據分析顯示：

肝癌患者使用PD-1抑制劑Opdivo是安全的，副作用比較高的是轉氨酶升高，並且可控；

有效率高達15%-20%，多吉美只有2%，另外疾病控制率達到了65%以上，患者的中位生存期可以達到10個月，遠遠優於目前肝癌在臨床治療中採取的常規治療手段。

大部分有效的患者（約40%-50%）在3個月之內可以觀察到腫瘤縮小，腫瘤縮小至少30%的客觀有效率達到20%。

常見問題：

問題1：哪些患者適合PD-1類藥物治療？

答案：Checkmate 040研究表明，Nivolumab用於無肝炎病毒感染且未經治療/不耐受、無感染索拉菲尼治療進展者、HCV感染者、HBV感染者等群體中客觀緩解率均非常好，分別為23%、21%、20%和14%。正在進行的三期研究也是跟索拉菲尼頭對頭比較用於一線的。

問題2：PD-1類藥物增加腫瘤進展風險？

答案：我們有關注到這個觀點，這是2016年初Stéphane Champiat等發表在 clinical cancer research 上的一篇文章，這個雜誌對新穎性要求較高，機制研究要求一般，所以可能對機制的探討不大深入明晰。之前 lancet 也發表了一篇相關的報道，指出了該項研究存在的諸多問題，包括：樣本量小、試驗設計不完善等。這項研究其實更多的是指出老年（≥65歲）腫瘤進展的風險更高。

問題3：PD-1類藥物是否會耐葯？

答案：自2006年PD-1藥物首次用於臨床試驗以來，截至目前，只有15%-20% 的患者出現了耐葯。關於 PD-1 耐葯的機制還在研究當中。 目前應對PD-1藥物耐葯的方法主要有以下幾種:

1、再次活檢，明確耐葯原因，目前已有針對TIM-3 擴增和JAK2 突變的藥物。

2、聯合放、化療和外科治療。

3、更換另外一個PD-1類藥物等。

參考文獻：

[1]Bruix J, Qin S, Merle P, et al. Regorafenib for patients with hepatocellular carcinoma who progressed on sorafenib treatment （RESORCE）： a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial[J]. Lancet, 2016.

[2]El-Khoueiry, A.B., et al., Nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma (CheckMate 040): an open-label, non-comparative, phase 1/2 dose escalation and expansion trial. Lancet, 2017.

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