醫療器械臨床評價與生物學評價探討

作者：史新立

單位：國家食品藥品監督管理總局醫療器械技術審評中心 （北京 100081）

內容提要：國家食品藥品監督管理總局於2014 年發布了修訂版《醫療器械監督管理條例》、《醫療器械註冊管理辦法》和《關於公布醫療器械註冊申報資料要求和批准證明文件格式的（43 號公告）。在「條例」和「辦法」中均明確提出「申請第二類、第三類醫療器械產品註冊應當提交臨床評價資料」，在43 號公告中還明確提出醫療器械註冊申報資料包括：生物相容性評價研究，即：醫療器械生物學評價研究資料。本文從目前申報資料存在問題角度探討如何開展醫療器械臨床評價；結合當前法規與指導原則要求探討如何開展醫療器械生物學評價。

關 鍵 詞：醫療器械 臨床評價 生物學評價

國家食品藥品監督管理總局於2014 年6 月1日正式實施了《醫療器械監督管理條例》（2014，國務院令650 號）（ 以下簡稱「 條例」）， 並於2014 年10 月1 日正式實施了《醫療器械註冊管理辦法》（2014 年，局令4 號）（以下簡稱「辦法」）和《關於公布醫療器械註冊申報資料要求和批准證明文件格式的公告》（國家食品藥品監督管理總局2014 年第43 號）（以下簡稱43 號公告）。在「條例」和「辦法」中均明確提出「申請第二類、第三類醫療器械產品註冊應當提交臨床評價資料」，在43 號公告中還明確提出醫療器械註冊申報資料包括：生物相容性評價研究，即：醫療器械生物學評價研究資料。下面就如何開展醫療器械臨床評價與生物學評價進行探討：

1.

醫療器械臨床評價

醫療器械臨床評價是指註冊申請人通過臨床文獻資料、臨床經驗數據、臨床試驗等信息對產品是否滿足使用要求或者適用範圍進行確認的過程。

臨床評價應對產品的適用範圍（如適用人群、適用部位、與人體接觸方式、適應症、疾病的程度和階段、使用要求、使用環境等）、使用方法、禁忌症、防範措施、警告等臨床使用信息進行確認。根據《醫療器械臨床評價技術指導原則》，醫療器械臨床評價具體分為：

1.1列入《免於進行臨床試驗的醫療器械目錄》（以下簡稱《目錄》）產品，註冊申請人需提交申報產品相關信息與《目錄》所述內容的對比資料和申報產品與已獲准境內註冊的《目錄》中醫療器械的對比說明。

1.2通過同品種醫療器械臨床試驗或臨床使用獲得的數據進行分析評價，註冊申請人需首先將申報產品與一個或多個同品種醫療器械進行對比，證明二者之間基本等同。與每一個同品種醫療器械進行對比的內容包括定性和定量數據、驗證和確認結果，應詳述二者的相同性和差異性，對差異性是否對產品的安全有效性產生不利影響，應通過申報產品自身的數據進行驗證和/ 或確認，如申報產品的非臨床研究數據、臨床文獻數據、臨床經驗數據、針對差異性在中國境內開展的臨床試驗的數據。

1.3註冊申報中存在問題：

（1）未提供同品種醫療器械投訴及不良事件數量、投訴及不良事件的原因歸類、各類別原因的投訴及不良事件數量、投訴及不良事件是否與產品有關等信息；對於嚴重不良事件，應以列表的形式提供事件描述、原因分析、處理方式等具體信息；

（2）對於申報產品還需提供產品在國外臨床使用情況，如：累積銷售量、嚴重不良事件及其處理結果等信息；

（3）未按照《醫療器械臨床評價技術指導原則》提供產品的臨床評價資料，如：提供文獻檢索、篩選方案、篩選報告；

（4）未具體明確申報產品與對比的同品種醫療器械的結構差異，未分析是否影響臨床安全有效；

（5）申報產品的適用範圍超出臨床評價資料中選擇對比的同品種醫療器械的適用範圍；

（6）對於產品包，未針對產品包中每個單獨組件是否為豁免臨床試驗的產品的情況提交評價資料。

此外，還需要注意的是，對於選擇用非本企業同品種醫療器械產品比較進行臨床評價時，涉及對方生產工藝方面的比較時，要取得並提供對方的授權書。

2.

醫療器械生物學評價

依據43 號公告要求，生物相容性評價研究資料應當包括：生物相容性評價的依據和方法、產品所用材料的描述及與人體接觸的性質、實施或豁免生物學試驗的理由和論證、對於現有數據或試驗結果的評價。

2.1 生物相容性評價的依據和方法

GB/T16886/ISO10993 醫療器械生物學評價系列標準和《醫療器械生物學評價和審查指南》（國食葯監械[2007]345 號）是目前可以參照的依據。根據GB/T 16886.1:2011-ISO 10993-1:2009，生產企業應在風險管理過程中對醫療器械（或該醫療器械的材料組成）進行生物學評價。用於註冊申報的生物相容性評價研究資料，應對器械的最終產品進行評價。

由於醫療器械的多樣性和特殊性，各醫療器械在按流程圖進行生物學評價時，實際產品在流程圖中所走的路線是不一致的，應當對所走的路線予以詳細說明，明確醫療器械生物學評價的策略和所包含的程序。

2.2 產品所用材料的描述及與人體接觸的性質

明確產品所有材料的標準化學名稱，產品預期與人體接觸的方式，包括接觸分類（表面器械、外部接入器械、植入器械）、接觸的組織類型（如：損傷表面、循環血液、肌肉、骨、皮下、黏膜等），接觸頻次（頻繁更換、累積接觸），產品預期與人體接觸的最長時間（短期、長期、持久）。

2.3 實施或豁免生物學試驗的理由和論證

生物學相容性評價可包括有關經驗研究和實際試驗。如果醫療器械的材料及加工過程在具體應用中具有可論證的使用史，可能不必再進行生物學試驗。

生物相容性評價研究報告中應當對所考慮的試驗、選擇和/ 或放棄試驗的理由進行論證。資料性數據和材料的歷史試驗數據都可以作為不再進行生物學試驗的理由，但要附這些數據。

2.4 對於現有數據或試驗結果的評價

為減少不必要的試驗（包括動物研究），建議申請人在進行風險評定及生物相容性評價時考慮所有有用的相關信息。在適當情況下，生物相容性評價可能包含下述信息：

2.4.1 國內外相關文獻的檢索與評價

醫療器械生物學評價的資料檢索是提高評價質量的重要前提，應保證相關生物學文件檢索的質量及數量。資料檢索和文獻評價建議由具有理論知識和實驗經驗的生物學專家進行。文獻評審是一種嚴謹和客觀進行的科學行為， 應能經受第三方驗證。建議按照GB/T 16886.1 附錄C 建議的文獻評審程序，提供詳細的文獻評審方案及文獻評審報告。

2.4.2 醫療器械材料表徵數據與評估

（1）材料的化學表徵

參照GB/T16886.1 中的表1 生物學評價系統方法框架圖，獲得醫療器械材料的成分信息並開展化學表徵，申請人應對醫療器械所選材料的配方和/ 或來源給予詳細的說明。化學表徵應取得定性數據來描述材料的化學組分，如涉及到生物相容性隱患時還需取得定量數據。

GB/T 16886.18 規定了材料化學表徵要求和指南，建議參照GB/T 16886.18 進行材料化學表徵並提供材料表徵信息，如描述提供所有組成材料的材料化學名稱、分子量和/ 或分子量分布、化學結構、加工助劑、加工殘留物及可能存在的雜質、各組分的比例及材料總量、已在中國境內上市的同類材料醫療器械等信息。

（2）基於化學表徵信息的安全性分析

以下情況可能需要基於化學表徵數據的進一步安全性評價：使用的材料缺乏長期的臨床使用史；生物學試驗出現了非預期結果；器械的材料應用到人體後將出現變化（如原位聚合或可吸收材料）；含有已知毒性材料的醫療器械；材料成分或生產過程中使用了新的化學物質；由新材料製成的醫療器械。

安全性評價需要注意：需要考慮器械材料組成的所有成分和相關雜質；需要考慮器械與人體的重複接觸；需要考慮萃取/ 溶出物試驗設計與臨床實際暴露量的相關性；可以採用文獻發表或實驗獲得的毒理學數據或TTC 進行毒理學評估。

（3）影響生物相容性的材料物理特性表徵

當醫療器械材料的物理特性（包括但不限於：多孔性、顆粒大小、形狀和表面形態）對於生物相容性產生影響時，這部分的數據也應被收集並進行評估。

（4）基於材料表徵信息進行醫療器械/ 材料與市售產品的等同性比較。

基於醫療器械的材料與用途對其生物安全性起決定性作用，因此產品的等同性比較首先是比較材料和產品的用途是否等同，如果能夠證明註冊產品材料和用途與上市產品具有等同性，就表明註冊產品具有最基本的生物安全保證。 但這還不足以證明註冊產品與上市產品具有完全的等同性，還應當證明兩者的生產過程（加工過程、滅菌過程、包裝等）是否相同，因為生產過程也可能會引入新的有害物質（滅菌劑、加工助劑、脫模劑等殘留物）。另外，最終產品的物理特性（包括但不限於：多孔性、顆粒大小、形狀和表面形態）對於生物相容性的影響也應被考慮。

與同類產品、材料、生產過程進行等同性比較，不是單指比較兩個材料是否完全等同，而應當從毒理學等同性進行比較。與同類產品材料比較的原則是，所選用的材料和生產過程引入物質的毒理學或生物相容性不低於同類臨床可接受材料的生物相容性。註冊醫療器械和/ 或材料與已上市醫療器械和/ 或材料是否具有等同性，需要提供相應的證據。

2.4.3 已經開展過的生物學試驗報告和新開展的生物學試驗報告（如果有）

生物學試驗應當委託具有醫療器械檢驗資質認定、在其承檢範圍之內的生物學實驗室按照相關標準進行試驗。國外實驗室出具的生物學試驗報告，應附有國外實驗室表明其符合GLP 實驗室要求的質量保證文件。試驗機構應按GB/T16886 － ISO 10993 系列標準規定進行試驗並出具報告。

2.4.4 臨床使用信息和/ 或臨床研究結論

鑒於材料在動物體內出現組織反應時，在人體內不一定出現同樣的反應，且對於通過生物學試驗已證實是最好的材料，由於人體間的差異，也會在某些人身上產生不良反應。因此，在醫療器械已經有臨床評價數據的情況下，應當充分利用已獲取的臨床信息進行評價。

2.5 需考慮重新進行生物學評價的情形

在下列情況下，註冊人應當考慮進行生物安全性重新評價：（1）製造產品所用材料來源或技術條件改變時；（2）產品配方、工藝、初級包裝或滅菌改變時；（3）涉及貯存的製造商使用說明書或要求的任何改變，如貯存期和/ 或運輸改變時；（4）產品用途改變時；（5）有跡象表明產品用於人體會產生不良反應時。

重新評價時應當盡量利用臨床評價信息、臨床研究信息以及臨床不良事件信息來進行。重新評價應當在以往評價所形成文件的基礎上開展，以避免重複不必要的生物學試驗。視具體情況，重新評價可以是全面的，也可以針對某一方面。

總之，生物相容性評價不僅針對器械中所使用的材料，還需要評價材料的工藝、製造方法（包括滅菌工藝）以及在過程中所使用的加工助劑等的任何殘留物。另外，風險評定應考慮到器械申報的臨床使用，包括解剖定位、接觸時間和預期使用人群。

潛在生物相容性風險的評價將不僅包括化學毒性，也包括可能造成不良組織反應的物理特性。這些特徵包括表面性能、幾何構造和顆粒物等。此外，製造和工藝參數的變更可能對生物相容性造成影響。

生產企業應在產品風險管理過程中識別潛在的生物相容性風險，參照GB/T 16886.1 － ISO10993.1 給出的評價流程圖開展生物相容性評價，提交相關支持性資料以證明產品具有可接受的生物相容性。

生物學評價應由掌握理論知識和具有經驗的專業人員來策劃、實施並形成文件。新法規實施後，生物相容性評價項目由提供檢測中心出具的生物學註冊檢測報告轉變為需提供單獨、完整、詳細的「生物相容性評價研究報告」。

參考文獻

略

來源：本文刊登於《中國醫療器械信息--醫療器械設計與製造》特刊2017年版

喜歡這篇文章嗎？立刻分享出去讓更多人知道吧！