天然先導化合物到候選抗癌藥物的優化策略（二）

上一篇【天然先導化合物到候選抗癌藥物的優化策略（一）】主要講述，天然先導化合物到候選抗癌藥物的優化策略之藥效優化，包括：官能團的化學修飾、SAR導向的優化和基於藥效團的分子設計。

本文接著上一篇文章繼續講述天然先導化合物到候選抗癌藥物的優化策略之ADMET優化。

ADMET優化

雖然天然產物的結構優化被優化藥效所主導，但是解決不良的藥物動力學性質和不可接受的毒性正逐漸受到重視。提高天然產物生物活性的優化通常涉及原型分子中結構細節的改進，以增強與某種大分子的特異性相互作用。然而，分子的ADME性質通常與整個分子的性質相關。因此，調整ADME性質的結構修飾通常涉及化學修飾，其可以改善分子的物理化學性質，通常在允許結構改變的位點引入基團。毒性定義更為複雜，除警示結構或毒性作用之外，通常用不良結果的發生率來定義毒性結構片段。整個分子的性質，特別是親脂性也可能有助於藥物的積累，從而影響藥物的毒性。

本節將討論提高溶解度、增強細胞通透性、增加化學或代謝穩定性以及降低毒性的一般方法，同時介紹前葯原理的應用以及ADMET工具預測指導結構優化。

提高溶解度

溶解性差，特別是缺乏水溶性，常常成為天然產物開發成治療藥物的障礙，對藥物的劑型和給葯設計帶來了巨大挑戰。提高水溶性最直接的方法是將親水基團引入天然先導化合物。喜樹鹼（camptothecin）類似物作為有效的抗癌藥物的開發是一個很好的例子。

增強細胞滲透性

一些天然先導化合物的細胞通透性差可能導致大分子靶標的暴露不足，從而導致細胞以及體內活性的喪失。為了增加細胞通透性，必須通過消除極性、親水部分或加入親脂片段來調節整個分子的親脂性。熏草菌素A具有潛在的EGFR蛋白激酶抑制效力，但是不能很好地通過細胞膜。主要原因在於其含有很多極性基團和具有極性表面，藥物化學家努力改善其細胞滲透性，獲得了處於臨床試驗的候選藥物。

增加化學或代謝穩定性

缺乏化學或代謝穩定性給天然產物開發為治療藥物帶來了嚴峻挑戰。全反式視黃酸（ATRA）是主要用於治療急性早幼粒細胞白血病的治療藥物。 然而，該藥物在室溫下是化學不穩定的，特別是在存在UV、空氣和氧化劑的情況下。ATRA作為視黃酸受體（RAR）激動劑，藥效團包括疏水性尾巴和極性末端。因此，通過加入四甲基四氫萘基作為疏水尾巴來設計他米巴羅汀。該化合物是一種口服有效的RAR激動劑，與ATRA相比具有顯著改善的化學穩定性，並已成功開發為抗白血病藥物。

電子等排取代是提高天然先導化合物代謝穩定性很好的策略。埃博黴素B酯基氧原子被氮原子取代產生伊沙匹隆。伊沙匹隆較埃博黴素B更加耐受細胞酯酶。具有更好的代謝穩定性和更高的藥效。

降低毒性

不可接受的毒性是阻礙天然產物開發為治療藥物的另一個問題。通常毒性有兩種來源：脫靶效應和特異性藥物反應。

第一種毒性類型通常需要結構優化來改善化合物的特異性，涉及原型分子的某些分子區域的結構改變。毒性的第二個來源涉及不可預測的內源性生物分子刺激引起的非特異性不良反應。這種毒性通常由具有固有或代謝化學反應性的警示結構引起。通常採取兩種替代方法來克服由警示結構引起的毒性。首先，可以通過增加效力或局部積累來降低毒性，從而降低藥物的暴露持續時間。其次，可以通過修改警示結構來避免毒性。多柔比星衍生物開發為低心臟毒性的治療藥物就是一個典型的案例，主要通過增加局部蓄積和效力來降低毒性。

前葯原理

前葯是可以通過體內代謝過程轉化為其活性形式的無活性分子。前藥方法通常用於改善ADME性質、提高口服生物利用度、減少不良反應，甚至改善預期藥物的味道。前藥方法是將天然產物引入治療性抗癌藥物的重要策略。這種方法最常用於增強口服生物利用度、改善代謝穩定性或促進靶向遞送。喜樹鹼的臨床應用受到了低溶解度的限制，C10位引入官能團改變了其ADMET性質，成功開發了伊立替康用於治療結腸癌。

ADMET預測

不良的葯代動力學性質是導致藥物開發失敗的主要原因之一，因此在藥物開發的早期階段對候選藥物分子的ADMET性質進行評估是至關重要的。ADMET預測工具可以根據導致化合物產生某種毒性的分子機制，針對性地指導先導化合物的結構優化。

END

參考資料：

Xiao Z, Morris‐Natschke S L, Lee K H. Strategies for the optimization of natural leads to anticancer drugs or drug candidates[J]. Medicinal research reviews, 2016, 36(1): 32-91.

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