歐洲炎症性腸病組織關於老年IBD的專題述評（下）

關注克羅恩病和潰瘍性結腸炎這兩種最常見的炎症性腸病在老年患者中的流行病學、病理生理、診斷、處置及療效。

翻譯丨上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院消化科 顧於蓓

第四軍醫大學第一附屬醫院消化科 梁潔

上海嘉會國際醫院 夏璐

來源｜醫學界消化頻道（CCCF—IBD學習驛站出品）

European Crohn』s and Colitis Organisation Topical Review on IBD in the Elderly

Andreas Sturm, Christian Maaser, Michael Mendall, Dimitrios Karagiannis, Pantelis Karatzas, Nienke Ipenburg,Shaji Sebastian, Fernando Rizzello, Jimmy Limdi, Konstantinos Katsanos, Carsten Schmidt, Steven Jeuring, Francesco Colombo, Paolo Gionchetti

文獻來源：Journal of Crohn s and Colitis, 2016, 1–11

摘要

這篇歐洲炎症性腸病組織（ECCO）的專題綜述關注克羅恩病和潰瘍性結腸炎這兩種最常見的炎症性腸病在老年患者中的流行病學、病理生理、診斷、處置及療效。旨在達成專家共識，為臨床實踐提供基於證據的指南。

關鍵詞：克羅恩病；潰瘍性結腸炎；歐洲炎症性腸病組織；炎症性腸病；老年人；治療轉歸；體質虛弱

藥物治療

一般原則

對於年輕患者和老年患者而言，他們對藥物治療方案和治療應答性都是相仿的。然而在不同國家對於老年患者的處方藥物選擇卻存在較大差異。在一項對400例老年患者的研究中提示：高達32%的老年患者以接受糖皮質激素作為維持治療方案，而免疫抑制劑和生物製劑則分別為6%和3%。在EPIMAD登記研究中分析了841例初診大於65歲的老年患者，結果顯示僅27%CD患者和16%UC患者在其後的10年內接受了免疫抑制劑治療，而生物製劑的應用率僅為3%。

當臨床醫師打算為老年患者選擇局部治療方案時需首先考慮到老年患者對局部治療的耐受性問題。並且由於老年患者一般情況相對較差，他們對結腸炎複發以及頻繁用藥的耐受性也較差。

值得注意的是，老年IBD患者往往合并用藥較多。據統計，老年患者通常每日合并用藥可達7種以上，這就可能造成藥物與藥物之間存在相互作用和毒性。最後由於老年患者可能存在心智不全或者對生活期待值較低，這些也是影響他們用藥方案的原因。對於老年患者而言，用藥應往往首先考慮到對於生活質量的提高而非長期用藥的安全性問題。

認知缺陷和抑鬱在老年患者中也很普遍。據統計，年齡超過65歲後約17%存在認知缺陷問題，這導致對於IBD的診斷和處理變得更為複雜。

此外，老年患者可能存在經濟限制和社會能力減退從而導致用藥方案受限。

療效

老年患者與年輕患者對氨基水楊酸藥物和糖皮質激素藥物應答性相仿，同樣地兩組患者對嘌呤類藥物療效也無差異。然而從Markov模型研究中提出質疑：對65歲以上的老年患者使用硫唑嘌呤是否可以提高患者生活質量。

在既往的回顧性研究中指出老年與年輕的IBD患者（包括UC和CD）在應用生物製劑後應答性無差異。除此以外，我們從風濕領域的研究中也獲得了許多臨床經驗。然而在此後的研究中提示老年CD患者使用生物製劑較年輕患者應答性差，並且推測這種現象可能與不同的葯代動力學或機制相關。Leuven等在新近一項巢式病例對照研究中指出：比較年齡大於65歲以上老年患者與年齡小於65歲的年輕患者使用生物製劑的有效性和安全性來看，在生物製劑使用10周內老年患者的短期臨床應答率較差（68% Vs 89%，p

從風濕科與皮膚科的文獻研究中發現老年患者應用甲氨蝶呤的療效性與年輕患者無差異。目前尚無IBD患者使用甲氨蝶呤的隊列研究，但從回顧性研究中發現儘管與年輕患者相比老年患者使用甲氨蝶呤的療效無差異，但老年患者中應用甲氨蝶呤治療IBD還是相對較少。

ECCO 現行實踐意見8:老年患者與年輕的成年患者相比在藥物療效方面無差異。

老年患者的單葯或聯合治療方案

既往較多研究已證實生物製劑聯合免疫抑制劑的聯合治療方案較生物製劑或免疫抑制劑單葯療效好，更容易使患者達到無激素緩解狀態。然而並無關於老年患者的聯合治療研究，而上述研究中涉及的老年患者數量也較少。由此，從循證醫學角度來看聯合治療方案對老年患者的有效性目前無法推測。

在老年患者中使用免疫抑制劑或者免疫抑制劑與其他藥物聯合使用時容易出現機會感染風險增高，機會感染包括結核菌感染。此外，在老年患者中使用聯合治療方案其停葯風險是年輕患者的2倍。Mayo中心在研究中指出在4例年齡大於65歲的老年死亡患者中分析其死亡原因，其中3例是由於應用了英夫利西昔單抗的原因。尤其當上述應用生物製劑的患者具有較長的病程（15-26歲），病情較重，具有合并症或採用聯合治療方案，其風險就更大。當然也有一些研究得出了完全相反的結論：聯合方案與單藥方案相比並不增加機會感染或嚴重感染的風險。

在成年CD患者中應用生物製劑聯合免疫抑制劑的聯合治療方案將增加發生霍奇金淋巴瘤的風險。在下述的兩項研究中指出男性和老齡是與淋巴瘤相關的危險因素。法國CESAME研究團隊指出老齡、男性和病程較長是發生淋巴增殖性疾病的主要危險因素。從年齡因素來看，每增長一歲風險係數為1.06。在23例發生淋巴增殖性疾病的患者中12例年齡大於60歲。在另一項多因素分析中提示接受嘌呤類藥物治療的患者中發生惡性淋巴瘤的風險係數為5.3，該風險係數在聯合方案中更高（SIR=6.5）。通常在年輕患者中這種風險是較低的，而在老年患者中這種風險是較高的，也是需要臨床醫師重視的（在老年患者中該風險超過70/300-400）。

安全性

在老年患者中應用氨基水楊酸類藥物或柳氮磺胺吡啶需要考慮到老年患者對這些藥物的代謝減慢從而存在潛在的腎毒性的問題。尤其當老年患者合并存在心功能不全或既往已存在腎功能不全則需要高度重視。

所有的研究結果都指出老年患者長期使用糖皮質激素會發生嚴重感染風險增高。在一項關於老年患者應用激素的大型研究分析中提示：長期應用激素的患者發生感染風險較不使用激素者顯著增高（RR 2.3，95% CI 18-2.9）。

翻譯: 顧於蓓

ECCO 現行實踐意見9：目前現有的數據顯示長期使用激素的IBD老年患者比年輕患者明顯增加副作用的風險。

總體來講，老年IBD患者使用硫唑嘌呤的耐受性較好，副作用較低。然而，目前的數據結果較為一致，老年IBD患者使用硫唑嘌呤不僅增加感染的風險，而且增加淋巴增殖性疾病和皮膚癌的風險。更具體來說，CESAME研究顯示老年是淋巴瘤的獨立危險因素，50%的患者診斷時>60歲，並且隨著年齡的增長風險進一步增加。

ECCO 現行實踐意見10：老年人使用硫唑嘌呤需要監測潛在藥物相互作用，增加淋巴瘤的風險和非黑色素瘤皮膚癌、感染的風險。

無論用什麼藥物，老齡是IBD的其他風險的獨立危險因素。通過734名使用抗TNF抗體的IBD患者的研究，對比666名使用其他藥物的IBD患者，老齡是使用抗TNF抗體致死的唯一危險因素。Mayo中心的研究結果顯示老年人持續使用相對於間隔使用的患者明顯增加感染的風險。Desai等教授報道了相似的研究結果，他的研究顯示60歲以上使用硫唑嘌呤的患者，停用抗TNF抗體的風險增加3倍。Cottone等教授通過多中心研究報道了老齡IBD患者使用生物製劑（英夫利西單抗n=2475，阿達木單抗n=604）相對於年輕人增加感染、惡性化、死亡的風險（分別是13% vs 2.6%, 3% vs 0% and 10% vs 1%）。近期Leuven教授等的研究也顯示了類似的結果，65歲以上老人使用抗TNF抗體增加嚴重副反應（危險度=4.7;p

ECCO 現行實踐意見11：老齡IBD患者使用TNF抗體相對於年輕人增加嚴重感染的風險。

目前尚缺乏老齡IBD患者使用氨甲喋呤的安全性數據，現有觀察顯示類風濕性關節炎的老齡患者使用氨甲喋呤需要更嚴密觀察胃腸道副作用和骨髓毒性。同時，如果聯用非甾體類消炎藥（NSAIDs）由於降低腎臟排泄功能可能增加腎毒性。老齡IBD患者應盡量避免使用環孢素，如果必須要用的話，需要嚴密監測高血壓、腎臟疾病引起的死亡。

藥物相互作用

由於葯代動力學原因，老年IBD患者的藥物使用中潛在藥物相互作用的副作用風險增高。IBD老齡患者使用抗癲癇藥物增加激素的清除率，降低藥效。激素也可以影響抗血凝藥物的作用。硫唑嘌呤與華法林合并用藥也會降低抗凝作用。相反，5-氨基水楊酸藥物增加華法林的抗凝作用。別嘌呤硫醇是黃嘌呤氧化酶介導的別嘌呤醇，增加骨髓毒性，對於老年人尤其需要注意，但是因為別嘌呤硫醇可以降低75%的肝臟毒性，在IBD患者的治療中逐漸使用增多。

ECCO 現行實踐意見12：老齡患者使用藥物的相互作用需要特別關注，對於給藥方式（如直腸給葯）需要審慎。

所有住院IBD老齡患者需要考慮預防性抗血栓治療。IBD患者靜脈血栓的治療需要遵照已經建立的抗血栓治療選擇，同時考慮增加出血風險的可能性。

非藥物性的預防包括水化，改善維生素缺乏（特別是維生素B6，B12和葉酸），可能降低同型半胱氨酸的水平，彈力壓縮襪或氣泵裝置，術後早期活動，特別對於住院老年IBD患者。Lenox Hill醫院觀察了41位合并冠心病使用阿司匹林和氯吡格雷的IBD患者，抗血小板治療相對於對照並沒有增加IBD疾病的活動和複發。事實上，11%的IBD患者使用抗血小板治療後降低了IBD的複發。另一項老年CD患者合并血管疾病使用阿司匹林的研究顯示，是否服用阿司匹林並不增加住院率。

需要密切關注活動期IBD患者出血的風險，完善適宜劑量和臨床監測的研究。儘管存在低劑量阿司匹林加重IBD的擔心，目前的數據和研究並不支持這一結果，對於合并心血管病變的患者目前的需要慎重使用阿司匹林。

翻譯：梁潔

ECCO 現行實踐意見13

總體而言，IBD患者發生血栓性併發症的風險增高，並且是導致患者發病和死亡的重要因素。目前並無證據表明抗血小板治療與IBD發作的次數和嚴重度相關，應在有心血管合并症患者中謹慎地使用阿司匹林。

藥物撤除

目前尚無針對老年患者的撤除免疫抑制劑或生物治療的臨床試驗，早先的臨床研究發現對老年患者而言，無論是維持硫唑嘌呤/6-MP治療或撤除藥物，其複發率均較低。但最近的單因素和多因素研究均指出年齡不是預測複發的影響因素，年齡也與撤除藥物後的結腸切除手術無關。CD患者在進行英夫利西（IFX）和AZA的聯合治療時，如停止使用AZA，年齡也不能預測IFX治療失敗。需要指出的是，近期的這幾項研究與早期研究相比，均對患者進行了較長期的隨訪。

手術治療

IBD患者接受手術治療的必要性

在CD患者，年齡越大發病者需要手術的概率越低，如患者因併發症需行手術治療，其手術方法亦與年輕患者無區別，包括膿腫處理、切除狹窄或行狹窄成形術等。

併發症

雖然隨著年齡增加，術後發生併發症和死亡率的危險增加，但高齡本身也是術後發病率和死亡率升高的危險因素。一項關於老年UC患者的回顧性研究發現無論是行結直腸切除並迴腸造口及行迴腸肛管吻合或行保留性結直腸切除術者其手術相關併發症及30天死亡率方面均無差異。此外，行結直腸切除後迴腸儲袋-肛管吻合和迴腸造口的手術相關併發症和30天死亡率亦與年齡無關。在儲袋手術量較大的克利夫蘭診所，吻合口漏、儲袋相關感染併發症和儲袋手術失敗的比例在年輕患者和老年患者亦無差異。然而，在其他一些研究中，發現遠期併發症如儲袋炎、吻合口狹窄或儲袋功能失調在老年患者發生幾率較高。

術後功能變化

老年患者如術前肛門括約肌功能正常，則儲袋手術後功能較好，雙吻合器技術較手工縫合的吻合口可較好保存功能，並且在殘留的直腸封套粘膜上癌變的幾率較小（10年後

CD的術後複發

雖然有文獻報道老年人CD術後的複發率與年輕患者相比從類似到高五倍不等，但也有報道認為老年人CD腸段切除術後的複發率低於年輕患者（43% vs 64%），但老年IBD患者術後一旦複發，其複發間隔往往短於年輕患者（3.7 vs 5.8年），因老年CD患者小腸受累和穿透性病灶較少，因此預後較好，複發的危險度也較低。目前無針對預防老年IBD術後複發的臨床研究。

ECCO 現行實踐意見14

無論在CD或UC，老年IBD患者與年輕IBD患者行手術治療的幾率一致，年齡本身並不是IBD患者手術治療的單一、準確的預測因子。UC患者中行儲袋手術的方法在老年患者與年輕患者中無差異，然而，由於術後肛門括約肌功能下降的可能性增加，在老年患者中行儲袋手術或迴腸造口值得商榷。

翻譯：夏璐

(本文僅供學術交流用途)

(編輯及整理: 夏璐)

譯者簡介

顧於蓓，醫學博士，上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院消化內科主治醫師。長期從事重症難治性炎症性腸病研究。現任中國醫師協會肛腸分會炎症性腸病組委員、中華醫學會腸外腸內營養學分會胃腸病與營養協作組委員、北京醫學獎勵基金會炎症性腸病專家委員會秘書兼委員、中國炎症性腸病青年學者俱樂部成員、上海交通大學炎症性腸病診治中心秘書。

梁潔，女，第四軍醫大學第一附屬醫院消化內科副教授，博士生導師。中華醫學會青年協作組秘書、中華醫學會消化病分會炎症性腸病學組委員、陝西省消化病學會青年委員會副主任委員、西安市消化病學會委員，中國女科技工作者協會委員，美國弗吉尼亞聯邦大學博士後，擅長胃食管疾病、腸道疾病及消化道腫瘤疾病的臨床與基礎研究，發表相關論文70餘篇，其中SCI論文60篇，包括Cancer Cell在內第一/通訊作者論文23篇，主編《朊蛋白》專著一本，兩次受邀世界胃腸病大會、一次受邀德國林島諾貝爾獎會議、多次受邀中華醫學會消化病分會等國內會議進行大會報告，主持國家級基金5項，參與973、863、國家自然科學基金重點項目、重大項目等20餘項。獲立個人二、三等功各一次，2008年參與獲得國家科技進步一等獎，2010年全國百篇優秀博士論文獲得者，2013年國家自然科學基金優秀青年基金獲得者，2013年國家青年科技獎獲得者，2015年總後優秀青年科技人才。

夏璐，MD，PhD，消化內科主任醫師，上海交通大學醫學院副教授。現任上海嘉會國際醫院消化及內鏡部總監，上海嘉會醫療中心醫療副總監、美國霍普金斯醫院胃腸及肝病科客座副教授。曾任中華醫學會消化內鏡分會青年委員，現任中華醫學會消化分會青年委員、上海醫學會消化分會委員、胰腺學組副組長、中華醫學會消化分會微生態協作組、內外科對話協作組委員、北京醫學獎勵基金會炎症性腸病專家委員會常委、北京醫學獎勵基金會消化身心疾病專家委員會常委、中國醫師協會內鏡醫師分會內鏡健康管理與體檢專委會委員、《中華消化雜誌》、《中華消化內鏡雜誌》、《中華全科醫師雜誌》、《Journal of Digestive Disease》審稿專家、《NEJM》中文版編委。

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