8萬例的全基因組關聯研究印證阿爾茲海默症是免疫病

免疫系統異常是AD的致病機制

2016年起，阿爾茲海默症、帕金森綜合症和精神分裂症均被證明與免疫系統相關。2016年3月31日，來自於波士頓兒童醫院的BethStevens團隊在《Science》期刊發表了不一樣的結論：Science推翻舊論：免疫細胞「蠶食」神經？阿爾茲海默症（AD）的又一致病機制。該研究發現小神經膠質細胞似乎會在老年斑形成之前，就開始了蠶食突觸的過程。而最近由國際合作組織聯合進行的全基因組關聯研究，所發現新的AD基因變異都來自於小膠質細胞。進一步證明免疫系統異常是AD的致病機制。

阿爾茨海默病全基因組關聯研究中發現了三個新的基因變異，這些基因變異指向大腦的免疫細胞。這些基因編碼三種蛋白質，這些蛋白存在於小膠質細胞中，此類細胞是大腦對系統損傷反應的一部分。這項研究是一個由四個AD研究的國際合作組織組成，他們對85000個受試者的DNA進行分析。這一結果於7月17日在Nature Genetics上在線發表。

阿爾茨海默症的新靶點

此項研究集中於確定治療或預防AD的新靶點，這是全世界研究人員的目標。在這篇文章中描述遺傳變異的類型是「自然實驗」的結果，揭示了特定基因被改變時，疾病風險可能受到的影響。

阿爾茨海默病遺傳學聯合會（ADGC）主任，賓夕法尼亞大學醫學院的資深作者Gerard Schellenberg教授說：「如果藥物可以針對這些蛋白質，那麼我們就有機會在人們中改變疾病的風險。環繞著阿爾茨海默症澱粉樣蛋白斑的防禦細胞——小膠質細胞和阿爾茨海默症相關，這個大家已經知道了幾十年。這麼多基因都指向小膠質細胞，清楚地顯示了這些細胞是阿爾茨海默症病理學的一部分。更重要的是提供了明確的靶蛋白，讓我們可以開始藥物干預。」

研究小組找到的變異PLCG2, ABI3和TREM2都在小膠質細胞高表達的蛋白編碼基因中的突變，是免疫細胞蛋白質網路的一部分，其中多個組件會促進AD的風險。其中一個基因PLCG2是一種酶，是潛在的藥物靶點。

三步法篩出罕見變異

關鍵的問題仍然是小膠質細胞應該如何靶向，以及損傷反應是否應該被抑制或激活，以及在疾病什麼階段進行。Schellenberg教授說：「由於預防是治療的一個關鍵目標，在認知變化發病前對小膠質細胞的影響需要探索。」

他們發現的三個變異是相當罕見的，Schellenberg教授認為他們成功地找到了這些變異源於他們三個階段的研究。在第一階段，對34290個樣品的整個蛋白質編碼區使用全外顯子組晶元分型；在第二階段研究小組進一步進行de novo基因分型，第三階段中驗證了對AD患者未測試樣本的顯著命中率。

Schellenberg教授說：「我們的研究結果表明，小膠質細胞和它的先天免疫系統直接導致遲發性阿爾茨海默病的易感性，而不是腦損害造成的事實後果。」

參考資料

Rare coding variants in PLCG2, ABI3, and TREM2 implicate microglial-mediated innate immunity in Alzheimer』s disease

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